Parkinsonmittel

Parkinsonmittel sind Arzneimittel, die zur Behandlung der Parkinson-Krankheit verwendet werden. Die Parkinson-Krankheit ist dadurch charakterisiert, dass es in den Basalganglien des Gehirns einen relativen Mangel an Dopamin gibt, der durch das Absterben dopaminerger Nervenzellen verursacht ist. Dopamin ist zusammen mit Acetylcholin, Serotonin und Noradrenalin für die richtige Weitergabe motorischer Informationen verantwortlich. Fehlt Dopamin, kommt es zu einem relativen Acetylcholinüberschuss sowie zu einem Serotonin- und Noradrenalinmangel. Für die Therapie der Parkinson-Krankheit bestehen deshalb folgende Möglichkeiten: dem Gehirn Dopamin oder Wirkstoffe, die wie Dopamin wirken, zuzuführen, den Abbau von Dopamin zu hemmen oder den relativen Acetylcholinüberschuß zu beseitigen.

Angriffspunkte der Parkinsonmittel

L-Dopa

Wirkmechanismus eine Kombinationspräparates, das L-Dopa, Carbidopa und Entacapon enthält. L-Dopa und Entacapoen können die Blut-Hirn-Schranke überwinden; Carbidopa kann dies nicht.

L-Dopa ist ein Prodrug, der erst im Gehirn durch das Enzym DOPA-Decarboxylase unter CO₂-Abspaltung in seine wirksame Form, das Dopamin, umgewandelt wird. Für L-Dopa gibt es in der Blut-Hirn-Schranke einen aktiven Transporter, der es in das Gehirn transportieren kann, dagegen kann Dopamin selbst die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden. Da es das Enzym DOPA-Decarboxylase auch außerhalb des Gehirns in der Peripherie gibt, würde L-Dopa bei alleiniger Gabe zu über 90 Prozent vor Erreichen des Gehirns abgebaut werden. Aus diesem Grund wird es mit den Decarboxylaseblockern Carbidopa oder Benserazid kombiniert. Hierdurch lassen sich die peripheren Nebenwirkungen deutlich verringern. L-Dopa ist das wirksamste Parkinsonmittel.

Es ist nicht in der Lage das Fortschreiten der Krankheit zu beeinflussen. Andererseits gilt als gesichert, dass durch die Einführung der L-Dopa-Therapie die Lebenserwartung von Parkinson-Patienten durch die Vermeidung krankheitsbedingter Komplikationen deutlich gestiegen ist. L-Dopa behält seine volle Wirksamkeit nur drei bis fünf Jahre. Danach kommt es bei den meisten Patienten zu Fluktuationen d. h. Wirkungsschwankungen. Kennzeichnend ist bei den betroffenen Patienten der plötzliche Wechsel von guter Beweglichkeit zur Unbeweglichkeit (On-off-Phänomen). Beispiele für L-Dopa/Decarboxylasehemmer-Kombinationen:

L-Dopa/Benserazid: (Madopar^®, Restex^® u. a.)

L-Dopa/Carbidopa: (Isicom^®, Nacom^® u. a.)

L-Dopa/Carbidopa/Entacapon: (Stalevo^®)

Dopaminagonisten

Dopaminagonisten wirken indem sie Dopamin-Rezeptoren stimulieren. Während sie früher vor allem im fortgeschrittenen Stadium zusammen mit L-Dopa verwendet wurden, werden sie heute vielfach anstelle von L-Dopa auch im Frühstadium als Monotherapie angewendet. Es gibt Hinweise darauf, dass hierdurch der Krankheitsverlauf möglicherweise verlangsamt sein könnte, aber keine ausreichenden Belege. Die Dopaminagonisten unterscheiden sich in ihren pharmakokinetischen Eigenschaften, in der Affinität zum Dopamin-Rezeptor und in ihrer intrinsischen Aktivität. Man unterscheidet zwei Gruppen.

Dopaminagonisten mit Ergolinstruktur

Die Dopaminagonisten dieser Gruppe leiten sich vom Ergolin, der Grundstruktur der Mutterkornalkaloide ab. Beispiele sind Bromocriptin (Pravidel^® u. a.)., α-Dihydroerocryptin (Almirid^®, Cripar^®), Cabergolin (Cabaseril^®u. a.), Lisurid (Dopergin^®) und Pergolid (Parkotil^®u. a.). Cabergolin hat eine lange Halbwertzeit (65 h) und braucht daher nur einmal täglich eingenommen werden. Fibrosen an den Herzklappen sind bekannte, wenn auch seltene Komplikationen einer Langzeittherapie mit den meisten Wirkstoffen dieser Gruppe.

Dopaminagonisten ohne Ergolinstruktur

Folgende Dopaminagonisten leiten sich chemisch nicht vom Ergolin ab: Apomorphin (Apo-go^®), Pramipexol (Sifrol^®) und Ropinirol (Requip^®, Adartel^® ). Bei Auftreten von Tagesmüdigkeit, insbesondere bei Ropinirol und Pramipexol, kann ein Wechsel zu einem Präparat aus der vorher genannten Gruppe erwogen werden.

COMT-Hemmer

Zu dieser Stoffgruppe gehören die Wirkstoffe Entacapon (Comtess^®) und Tolcapon (Tasmar^® ). Durch Blockade des Enzyms Catechol-O-Methyl-Transferase wird die Methylierung von L-Dopa und Dopamin zu einem unwirksamen Metaboliten verhindert. Auf Grund dieses Wirkungsmechanismusses ist die alleinige Gabe von COMT-Hemmern wirkungslos. Sie müssen immer mit L-Dopa zusammen eingenommen werden. Unter dem Namen Stalevo^® ist ein Kombinationspräparat mit den Wirkstoffen L-Dopa, Carbidopa und Entacapon im Handel. Tolcapon darf auf Grund z. T. tödlicher Leberschädigungen nur unter strenger Kontrolle der Leberfunktion angewandt werden, wenn alle anderen Antiparkinsonmittel nicht ausreichend wirken.

MAO-B-Hemmer

Eine weitere Möglichkeit die Dopaminkonzentration im Gehirn zu erhöhen, besteht darin, den Dopamin-Abbau durch Hemmung der Monoaminoxidase B (MAO-B) zu unterdrücken. Hierfür sind die beiden Wirkstoffe Selegilin (Antiparkin^®, Jutagilin^®, Movergan^® u.a.) und Rasagilin (Azilect^®) geeignet. Da die Enzymblockade irreversibel ist, wirken beide Stoffe trotz ihrer kurzen Halbwertzeit (ca. 1 h) 1 bis 3 Tage. Sie werden in aller Regel mit L-Dopa kombiniert eingesetzt. Beide sollten nicht zusammen mit anderen MAO-Hemmern, Serotonin-Wiederaufnahmehemmern, Serotonin-Agonisten oder Opioid-Analgetika eingenommen werden.

NMDA-Hemmer

Amantadin (PK-Merz^® u.a.) wurde ursprünglich als Grippeprophyklaktikum entwickelt. Es wird bereits seit Jahrzehnten bei der Parkinsonerkrankung in leichteren Fällen als Monotherapie, ansonsten in Kombination mit anderen Antiparkinsonmitteln eingesetzt. Sein Wirkungsmechanismus, der NMDA-Rezeptor-Antagonismus, wurde erst vor wenigen Jahren entdeckt. Umstritten ist jedoch, ob dies der Hauptwirkungsmechanismus ist.

Budipin (Parkinsan^®) nimmt eine Zwischenstellung ein, da es sowohl NMDA-antagonistische als auch anticholinerge Wirkunsmechanismen besitzt. Auf Grund seiner QT-Zeit verlängernden Nebenwirkung sind engmaschige Herzkontrollen notwendig. Der Abbau dieses Wirkstoffes über das Leberenzym CYP 2D6 macht es anfällig für Wechselwirkungen vor allem mit Metoprolol und Makrolidantibiotika.

Anticholinergika

Anticholinergika sind die ältesten Antiparkinsonmittel. Sie werden seit 1860, damals in Form von Belladonna-Alkaloiden, eingesetzt. Ihre Wirkung entfalten sie über eine m-Cholin-Rezeptor blockierende Wirkung. Zugelassen für die Parkinsontherapie sind Biperiden (Akineton^® u. a.), Bornaprin (Sormodren^®), Metixen (Tremarit^®) und Trihexyphenidyl (Artane^®, Parkopan^®). Einen nennenswerten Unterschied scheint es zwischen diesen vier Wirkstoffen nicht zu geben. Am meisten erprobt sind Biperiden, Bornaprin und Metixen. Sie werden insbesondere dann eingesetzt, wenn die Parkinsonkrankheit von Ruhetremor begleitet wird.

Literatur

• Ernst Mutschler, Gerd Geisslinger, Heyo K. Kroemer, Peter Ruth, Monika Schäfer-Korting: Arzneimittelwirkungen. Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 2008, ISBN 3-80-471952-X
• Klaus Aktories, U. Förstermann, F. Hofmann, Klaus Starke, W. Forth, D. Henschler, W. Rummel: Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 9. Auflage. Urban & Fischer München 2006, ISBN 978-3437444906

Weblinks

• Leitlinie Parkinson-Syndrome: Therapie

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