Avandia
Strukturformel
Strukturformeln der Enantiomeren des Arzneistoffes Rosiglitazon


(S)-Rosiglitazon (links) und (R)-Rosiglitazon (rechts)

Allgemeines
Freiname Rosiglitazon
Andere Namen
  • (RS)-5-((4-(2-(Methyl-2-pyridinylamino)ethoxy)phenyl)
    methyl)-2,4-thiazolidindion
  • (±)-5-((4-(2-(Methyl-2-pyridinylamino)ethoxy)phenyl)
    methyl)-2,4-thiazolidindion
  • rac-5-((4-(2-(Methyl-2-pyridinylamino)ethoxy)phenyl)
    methyl)-2,4-thiazolidindion
Summenformel
  • C18H19N3O3S (Rosiglitazon)
  • C18H19N3O3S·C4H4O4 (Rosiglitazonmaleat)
CAS-Nummer
  • 122320-73-4 (Rosiglitazon)
  • 155141-29-0 (Rosiglitazonmaleat)
PubChem 77999
ATC-Code

A10BG02

DrugBank DB00412
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Insulin-Sensitizer

Wirkmechanismus

orales Antidiabetikum

Fertigpräparate
  • Avandia® (D) (Rosiglitazonmaleat)
  • Avandamet®
  • Avaglim®
Verschreibungspflichtig: ja
Eigenschaften
Molare Masse
  • 357,43 g·mol−1 (Rosiglitazon)
  • 473,50 g·mol−1 (Rosiglitazonmaleat)
Schmelzpunkt
  • 153–155 °C (Rosiglitazon)[1]
  • 122–123 °C (Rosiglitazonmaleat)[1]
Löslichkeit
  • löslich in Methanol (Rosiglitazon)[1]
  • löslich in Ethanol (Rosiglitazonmaleat)[1]
Sicherheitshinweise
Gefahrstoffkennzeichnung

unbekannt
R- und S-Sätze R: ?
S: ?
Bitte beachten Sie die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Rosiglitazon ist ein Antidiabetikum aus der Gruppe der Insulin-Sensitizer. Es wird bei Diabetes mellitus Typ 2 in Form von Tabletten eingesetzt. Das Wirkprinzip ist eine Erhöhung der Empfindlichkeit des Gewebes auf Insulin. Das körpereigene Insulin ist folglich wieder effektiver in der Lage, erhöhte Blutzuckerspiegel zu senken.

Inhaltsverzeichnis

Anwendung

Rosiglitazon wird als Einzeltherapie eingesetzt, wenn mit Diät und körperlicher Aktivität keine ausreichende Blutzuckersenkung erreicht wird. Daneben kommt es auch als Kombinationstherapie mit anderen Wirkstoffen wie Sulfonylharnstoffen oder Biguaniden zum Einsatz.[2] Es wird oral aufgenommen. Insgesamt scheint Rosiglitazon jedoch den herkömmlichen Antidiabetika bei höheren Kosten nicht überlegen zu sein.[3]

Wirkungen

Dem Wirkmechanismus der Insulin-Sensitizer entsprechend aktiviert Rosiglitazon im Zellkern den PPAR-Rezeptor (peroxisome proliferator-activated receptors) vom Typ γ. Dieser Rezeptor ist an der Regulation verschiedener Mechanismen im Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel beteiligt. Die Aktivierung erhöht die Empfindlichkeit der Zellen von Leber, Muskulatur und Fettgewebe für Insulin (Senkung der Insulinresistenz). Auch die Wirkung von zugeführtem Insulin wird verstärkt. Fettsäuren und Glukose werden dadurch vermehrt in die Zellen aufgenommen und im Stoffwechsel umgesetzt. In der Leber verringert sich zusätzlich die Neubildung von Glukose.[2][3]

Rosiglitazon hat neben den Wirkungen im Stoffwechsel zusätzlich entzündungshemmende Eigenschaften. Es senkt die Konzentration von NF-κB (Nukleärer Faktor κB) und erhöht die Konzentration von IκB (inhibitorisches kappa-B) in Entzündungszellen.[4] Auch eine therapeutische Wirkung bei der Alzheimer-Demenz wird diskutiert.[5]

Nebenwirkungen

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Ödeme, Blutarmut (Anämie), Gewichtszunahme und Erhöhung der Cholesterinwerte im Blut (Hypercholesterinämie). Diese treten in Kombination mit Insulin deutlich häufiger auf als unter Einzelmedikation mit Rosiglitazon. In Kombination mit Insulin oder einem Sulfonylharnstoff treten zudem sehr häufig dosisabhängig Unterzuckerungen (Hypoglykämie) auf. Weiter kann es zu erhöhtem Appetit und Körpergewicht, Verstopfung (Obstipation) sowie Leberschädigungen mit Erhöhung der Transaminasen, jedoch nur sehr selten mit manifester Leberentzündung (Hepatitis), kommen. Nur selten kommt es zu einer Entzündung des Pankreas (Pankreatitis), anaphylaktischen Reaktionen, zu Angioödem, Urtikaria, Ausschlag und Juckreiz der Haut oder einem Makulaödem des Auges.[2] Insbesondere in Kombination mit Insulin kann es zu einem Sauerstoffmangel des Herzmuskels kommen.[2]

Im Mai 2005 veröffentlichte das BfArM, dass in Studien ein erhöhtes Risiko für Knochenbrüche bei Frauen gefunden wurde; die Produktinformationen wurden ergänzt und die Ärzteschaft per Rote-Hand-Brief informiert.[6]

Bei einer Auswertung von 42 Studien, die im Juni 2007 im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde, wurde ein um 43 % erhöhtes Herzinfarktrisiko beobachtet.[7] Der Hersteller des Medikamentes sowie die Europäische Arzneimittelagentur zweifeln die Aussagekraft der Metastudie jedoch an.[8]

Interaktionen

Rosiglitazon wird hauptsächlich durch die Cytochrom P450-Isoenzyme CYP2C8 und CYP2C9 metabolisiert. Deshalb kann es bei gleichzeitiger Einnahme von Medikamenten mit Beeinflussung von CYP2C8 wie Rifampicin, Trimethoprim oder Gemfibrozil zu Schwankungen des Wirkstoffspiegels kommen. Wechselwirkungen mit Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut können nicht ausgeschlossen werden. Die Pharmakokinetik der Cumarinderivate Warfarin und Acenocumarol, die ebenfalls über CYP2C9 abgebaut werden, ist hingegen unbeeinflusst. Weiter ist eine Verstärkung der Wirkung von Methotrexat möglich. Ein mäßiger Alkoholkonsum während der Einnahme hat keinen Einfluss auf die Wirkung.[2]

Gegenanzeigen

Rosiglitazon ist kontraindiziert bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Rosiglitazon, bei Herzinsuffizienz sowie Leberfunktionsstörungen. Auch die Kombination mit Insulin ist aufgrund der stark erhöhten Nebenwirkungsraten nicht angezeigt.

Für die Anwendung im Alter unter zehn Jahren liegen keine Daten vor. Eine Anwendung wird nicht empfohlen. Rosiglitazon ist plazentagängig, während Schwangerschaft und Stillzeit darf die Anwendung deshalb nicht erfolgen, wenn auch keine Daten über die Toxizität beim Menschen vorliegen.[2]

Pharmakokinetik

Der maximale Spiegel im Blut wird aufgrund der schnellen Resorption aus dem Darm nach etwa einer Stunde erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt dabei 99 %. Die Plasmaproteinbindung beträgt nahezu 100 %. Der Abbau erfolgt über das Cytochrom P450-System der Leber, die Metaboliten sind nicht wirkaktiv. Deren Ausscheidung geschieht zu 70 % über die Niere (renal), zu 30 % über den Stuhlgang. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei drei bis vier Stunden, bei Lebererkrankungen kann sie verlängert sein. Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ist nicht notwendig.[2][3]

Stereoisomerie

Rosiglitazon ist chiral. Die Handelspräparate enthalten den Arzneistoff als Racemat (1:1-Gemisch der Enantiomere).

Herstellung

Mehrere verschiedene vielstufige Synthesen für Rosiglitazon sind in der Literatur beschrieben. [9]

Galenik (Darreichungsform)

Rosiglitazon wird in den Arzneimitteln [Beispiel: Avandia® (D)] meist als Salz der Maleinsäure, also als Maleat (Rosiglitazonmaleat) eingesetzt.

Quellen

  1. a b c d The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage, 2006, S. 1427, ISBN 978-0-911910-00-1.
  2. a b c d e f g Avandia® - Fachinformation des Arzneimittel-Kompendiums der Schweiz, www.kompendium.ch
  3. a b c T. Koch, UP. Masche: Rosiglitazon. pharma-kritik Jahrgang 21, Nr. 09 (2000)
  4. Mohanty P, Aljada A, Ghanim H, Hofmeyer D, Tripathy D, Syed T, Al-Haddad W, Dhindsa S, Dandona P: Evidence for a potent antiinflammatory effect of rosiglitazone. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Jun;89(6):2728-35. PMID 15181049
  5. Landreth G: PPARgamma agonists as new therapeutic agents for the treatment of Alzheimer's disease. Neurol. 2006 Jun;199(2):245-8. PMID 16733054
  6. Glitazone (Rosiglitazon, Pioglitazon): Erhöhtes Risiko für Frakturen bei Frauen
  7. Nissen Steven E., Wolski Kathy: Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes. N Engl J Med., Vol. 356 No. 24, June 14 2007. PMID 17517853
  8. Stefan Schmitt: "Herzinfarkt-Risiko - Studie sorgt für Streit um Blockbuster-Medikament Spiegel online vom 25. Mai 2007
  9. Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher und Dietmar Reichert: Pharmaceutical Substances, 4. Auflage (2000), 2 Bände erschienen im Thieme-Verlag Stuttgart, ISBN 978-1-58890-031-9; seit 2003 online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen.
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