Septische Granulomatose

Klassifikation nach ICD-10
D71	Funktionelle Störungen der neutrophilen Granulozyten Angeborene Dysphagozytose Chronische Granulomatose (im Kindesalter) Defekt des Membranrezeptorenkomplexes (CR3) Progressive septische Granulomatose
ICD-10 online (WHO-Version 2011)

Die Septische Granulomatose ist eine sehr seltene Erbkrankheit, bei der die Funktion der neutrophilen Granulozyten gestört ist. Diese auch als Fresszellen bezeichneten weißen Blutkörperchen können daher ihren Beitrag zur Immunabwehr nicht erfüllen. Dies hat zur Folge, dass sich Krankheitserreger, speziell pathogene Bakterien und Pilze, ohne ständige medikamentöse Behandlung weitgehend ungehindert im Körper der Betroffenen ausbreiten können, was häufig zu Granulomen an unterschiedlichsten inneren Organen und im Bereich der Haut und in der Folge zum frühen Tod führt.

In der ärztlichen Fachsprache wird diese Krankheit auch als CGD (aus der englischen Bezeichnung chronic granulomatous disease) bezeichnet.

Inzidenz

Ungefähr eines von 200.000 Neugeborenen wird mit dieser Störung des Immunsystems geboren. In Deutschland sind ca. 150 Patienten bekannt. Pro Jahr sterben etwa 1–5 % Prozent der Patienten, jedoch erreichen inzwischen die meisten Patienten das Erwachsenenalter.

Für die Prognose ist die Art der Genmutation weniger entscheidend als eine noch vorhandene Rest-Aktivität der NADPH-Oxidase^[1].

Pathogenese und Diagnose

Ursache für die Erkrankung sind Mutationen bei Genen, die Proteine für Teile des Eiweißkomplexe Cytochrom b (CYBB) verschlüsseln. Es existieren entsprechend den Mutationen von Genen mehrere Typen der septischen Granulomatose.

Die häufigste Form (ca. 70 Prozent aller Fälle von septischen Granulomatosen) ist die X-chromosomal-rezessive vererbte septische Granulomatose (X-CGD). Diese wird durch die Mutation des gp91-phox-Gens auf dem X-Chromosom, Abschnitt p21.1 (Xp21.1) verursacht. Sie betrifft aufgrund des Erbgangs ausschließlich Jungen. Das gp91-phox-Gen verschlüsselt die beta-Untereinheit (β-subunit) des Proteins Cytochrom b. Cytochrom b wiederum ist ein unabdinglicher Bestandteil des Enzyms NADPH-Oxidase, welches in den weißen Blutkörperchen (Leukozyten, genauer Granulozyten) durch die Produktion von Superoxid-Radikalen und anderen Oxidantien für die Abtötung von Bakterien oder Pilzen mit verantwortlich ist.

Veränderungen des gp91-phox-Gens führen zu Veränderungen der Eiweißstruktur von Cytochrom b, und diese wiederum führen zu Veränderungen der Eiweißstruktur von NADPH-Oxidase mit Funktionsverlust. Die Abwehr von Infektionserregern durch Granulozyten ist durch die Minderung oder den Ausfall der Superoxid-Radikalproduktion behindert oder schwer eingeschränkt. Granulozyten können Bakterien und Pilzzellen durch Phagozytose zwar unverändert in sich aufnehmen: die nachfolgende Abtötung von Bakterien und Pilzen mit Hilfe von Wasserstoffperoxid bzw. Superoxid-Radikalen entfällt jedoch aufgrund der defekten NADPH-Oxidase. Die Erreger verbleiben im Wesentlichen ungeschädigt in den Granulozyten und werden mit diesen durch den gesamten Körper transportiert. Dies kann zur Verschleppung der Erreger von einem Organ zum nächsten führen.

Da die Abwehr von Bakterien und Pilzen nicht allein auf den Granulozyten beruht, ist die Abwehr nicht vollends zusammengebrochen, aber sehr stark eingeschränkt. Dies führt zu entweder besonders schwer verlaufenden Infektionen wie beispielsweise Lymphknotenentzündungen (Lymphadenitis) oder zur Streuung von Infektionserregern im gesamten Organismus wie bei einer infektiösen Blutvergiftung (Sepsis bzw. septische Streuung). Typisch für den Krankheitsverlauf ist beispielsweise, dass eingeatmete Sporen von Schimmelpilzen, die bei gesunden Menschen innerhalb weniger Minuten durch Fresszellen beseitigt werden, in der Lunge auskeimen, das Lungengewebe durchwachsen und auch benachbarte Organe schädigen. Es sind Fälle bekannt, dass, von der Lunge ausgehend, das Rückenmark geschädigt und eine Querschnittlähmung verursacht wurde.

Da das Cytochrom b aus mehreren Untereinheiten von Eiweißen besteht, führen Veränderungen der für diese Eiweiße verschlüsselnden Gene ebenfalls zu einer Minderfunktion oder gar Ausfall der NAPDH-Oxidase in den Leukozyten und damit zum Bild einer septischen Granulomatose. Neben dem gp91-phox-Gen sind auch Veränderungen der Gene p22-phox (Chromosom 16q24), p47-phox (Chromosom 7q11.23) und p67-phox (Chromosom 1q25) bekannt. Die Veränderungen dieser Gene sind allesamt seltener als die Mutation von gp91-phox. Im Unterschied zur gp91-phox Genmutation werden die Veränderungen dieser Gene nicht X-chromosomal rezessiv, sondern autosomal-rezessiv vererbt. Dies bedeutet, dass im Gegensatz zur X-chromosomal-rezessiv vererbten septischen Granulomatose (nur Jungen betroffen) bei diesen Formen der septischen Granulomatose sowohl Jungen als auch Mädchen betroffen sind.

Zwei weitere Gene (rac1 und rac2) verschlüsseln für Proteine, die zur Funktion von NADPH-Oxidase ebenfalls notwendig sind. Mutationen des rac2-Gens auf Chromosom 22q12.3 bis 22q13.2 führen zum Krankheitsbild des neutrophilen Immundefizienzsyndroms (NIDS), welches dem der septischen Granulomatosen sehr ähnelt. Auch dieses wird autosomal-rezessiv vererbt (Jungen und Mädchen betroffen) und ist erheblich seltener als die klassische X-chromosomal-rezessiv vererbte septische Granulomatose (X-CGD).

Die Proteine rac2, p47-phox (NCF1) und p67-phox (NCF2) sind Bestandteile der granulozytären NADPH-Oxidase. Das Protein p22-phox ist die α-Untereinheit des Cytochroms b.

Übersicht über die verschiedenen Formen der septischen Granulomatose (CGD)
CGD-Typ	Synonym	OMIM ID	Gen	Chromosom	Erbgang	Betroffene
X-chromosomal-rezessive CGD	X-CGD, XR-CGD, p91-phox-CGD	306400	p91-phox β-Untereinheit Cytochrom b	Xp21.1	X-chromosomal-rezessiv	nur Jungen keine Mädchen
CGD Cytochrom b positiv Typ 1	AR-CGD Typ 1, NCF1-Mangel	233700	p47-phox NCF1	7q11.23	autosomal-rezessiv	Jungen und Mädchen
CGD Cytochrom b positiv Typ 2	AR-CGD Typ 2, NCF2-Mangel	233710	p67-phox NCF2	1q25	autosomal-rezessiv	Jungen und Mädchen
CGD Cytochrom b negativ	CYBA-Mangel, AR-CGD CYBA-	233690	p22-phox α-Untereinheit Cytochrom b	16q24	autosomal-rezessiv	Jungen und Mädchen
Neutrophiles Immundefizienzsyndrom	NIDS, rac2-Mangel	608203	rac2	22q12.3-22q13.2	autosomal-rezessiv	Jungen und Mädchen

Diagnose

Die Diagnose kann durch Messung des Sauerstoffwechsels (O2- Test) in den Granulozyten (Granulozytenfunktionstest) und durch eine genetische Analyse abgesichert werden.

Andere Formen der Immunschwäche sind gegenüber der septischen Granulomatose abzugrenzen: hierzu gehören Erkrankungen wie HIV (AIDS), angeborene oder erworbene Neutropenien, schwere kombinierte Immundefekte, variable kombinierte Immundefekte (CVID) oder angeborene und/oder erworbene Immunglobinmangel.

Das Blutbild – insbesondere die Zahlen von Leukozyten und Granulozyten – sind bei der septischen Granulomatose normal.

Symptome

Erste Symptome der Krankheit zeigen sich bereits im frühesten Kleinkindalter in Form von schwersten bakteriellen Erkrankungen, Entzündungen und Pilzbefall auch an inneren Organen. Es kommt häufig zu eitrigen Entzündungen der Lymphknoten, zu Abszessen der Haut, der Leber und der Lunge. Immer wieder treten ferner Lungenentzündungen und Entzündungen an allen Knochen (Osteomyelitis) auf. Diese Entzündungen sowie häufige Granulome können zu Verengungen im Verdauungstrakt führen, so dass viele Patienten zusätzlich noch an Schluckbeschwerden und Darmverschlüssen zu leiden haben.

Aufgrund der Dauerbehandlung mit Antibiotika und Antimykotika treten bei vielen Patienten Resistenzen auf, so dass die Infektionen mit zunehmendem Alter immer schwieriger zu bekämpfen sind. Die Folge hiervon ist eine sehr häufige Einweisung in Krankenhäuser.

Die Sterblichkeit ist infolge der vielfältigen Schädigungen von lebenswichtigen inneren Organen sehr hoch. Sie hängt auch ab von der Exposition gegenüber Schimmelpilzsporen (geringeres Risiko in der Stadt als auf einem Bauernhof) und von der Disziplin bei der Einnahme der Medikamente.

Therapie

Die Therapie ist zunächst rein symptomatisch durch eine tägliche, vorbeugende Gabe von Antibiotika und Antimykotika. Dennoch ist es häufig nötig, zusätzlich Medikamente intravenös zu verabreichen. Häufig müssen sich die Patienten später wiederholten Operationen unterziehen, um größere Infektionsherde oder Gewebswucherungen (Granulome) zu beseitigen. Auch die regelmäßige Gabe von Gamma-Interferon kann angezeigt sein. Zur Therapie gehört auch, dass die Patienten alle Orte und Tätigkeiten zu meiden haben, bei denen sie mit höheren Konzentrationen von Schimmelpilzen und Bakterien rechnen müssen. Hierzu gehört beispielsweise der Umgang mit Blumenerde und Biomüll, aber auch Klimaanlagen und selbst Whirlpools können für sie gefährlich sein.

Sofern ein geeigneter Spender gefunden wird, ist heute bei schweren Krankheitsverläufen eine Stammzelltransplantation die erfolgversprechendste Therapie. Allerdings gelingt sie nur in etwa 80 Prozent der Fälle, zudem ist sie nicht ungefährlich: Die Sterblichkeit nach einer Transplantation beträgt trotz „perfekter Spender“ ca. 15 Prozent, weil es immer wieder zu schweren Komplikationen kommt, bei denen insbesondere Lunge und Haut in Mitleidenschaft gezogen werden.

Gentherapie

Am 2. April 2006 wurde vom Georg-Speyer-Haus in Frankfurt am Main die bereits geraume Zeit zuvor erfolgte Behandlung von zwei Erwachsenen und einem Kind bekannt gegeben, die an der Septischen Granulomatose im Endstadium litten. Einer der beiden in Frankfurt behandelten Patienten verstarb wenige Tage nach dieser Erfolgsmeldung an den Folgen einer Blutvergiftung. Ob es einen Zusammenhang zwischen dem Tod des Mannes und der Gentherapie gibt, blieb unklar.

Methodik

In der Frankfurter Studie (Leitung: Dieter Hoelzer, Durchführung: Manuel Grez, Marion Gabriele Ott) waren zunächst blutbildende Stammzellen (CD34+) aus dem Blut der beiden Patienten entnommen, im Labor mit einer funktionsfähigen Kopie des bei den Patienten defekten Gens ausgestattet und dann wieder ins Blut der Patienten infundiert worden. Als Gen-Fähre wurde ein inaktiviertes Maus-Retrovirus benutzt. Bei beiden Patienten kam es zur erhofften dauerhaften Ansiedlung der gentechnisch veränderten Stammzellen in ihrem Körper, zu deren Vermehrung und zu deren Differenzierung zu Phagozyten („Fresszellen“).^[2]

Die Besonderheit des Frankfurter Vorgehens bestand darin, die Patienten vor der Übertragung der modifizierten Blutstammzellen einer milden Leukämie-Chemotherapie zu unterziehen. Die hierdurch verursachte Reduzierung von Blutstammzellen erleichterte später offenbar die Integration der gentechnisch veränderten Blutstammzellen ins Knochenmark der Patienten. Noch im Jahr 2006 soll in Frankfurt am Main damit begonnen werden, zehn weitere schwerstkranke Patienten in gleicher Weise gentherapeutisch zu behandeln. Bis April 2006 hatten die Ärzte rund eine Million Euro an Forschungsgeldern für Vorbereitung und Durchführung des Therapieversuchs aufgewendet. Dem Beginn der Gentherapie war ein fast sechs Jahre dauerndes Genehmigungsverfahren vorausgegangen.

Heilerfolge

Innerhalb von 50 Tagen besserte sich der Zustand der Patienten, die zuvor an therapieresistenten Bakterien- und Pilzinfektionen gelitten hatten, erheblich. Etwa 150 Tage nach der Infusion nahm bei beiden Patienten allerdings die Zahl der genetisch korrigierten Zellen noch einmal zu. Molekularbiologische Kontrolluntersuchungen zeigten, dass diese Veränderungen durch eine zusätzliche, unerwartete Aktivierung von drei Genen durch die virale Gen-Fähre zurückzuführen war, die nun das Zellwachstum stimulierten. Daher wurden zunächst keine weiteren Patienten mit dieser Methode behandelt, da die Ärzte das Risiko des Entstehens einer Leukämie nicht sicher ausschließen konnten. Die Studie wurde nach Angaben der Autoren 16 Monate nach Beginn des ersten Therapieversuchs in der Fachzeitschrift Nature Medicine veröffentlicht, da dieser beobachtete Effekt bis dahin ohne negative Folgen geblieben war.

Die beiden Frankfurter Patienten waren zum Zeitpunkt der Gentherapie 26 bzw. 25 Jahre alt. Bei dem 26-jährigen Mann war im Alter von 2 ½ Jahren die erste Diagnose auf septische Granulomatose gestellt worden. Er hatte mehrere lebensgefährliche bakterielle Infektionen überstanden und litt seit 1980 an Leberabszessen, die seit 2003 therapieresistent waren. Ferner hatte er 2002 im ganzen Körper schwere Knochenhautentzündungen, die erst nach Monaten abgeklungen waren. Bei dem 25-jährigen Mann war die Krankheit im Alter von einem Jahr diagnostiziert worden. Seit 2002 litt er an therapieresistenten Pilzinfektionen der Lunge, auch war bei ihm generell die Wundheilung gestört.

Beide Patienten konnten einen Monat nach der Stammzellübertragung das Krankenhaus verlassen und hatten danach keine schweren Bakterien- oder Pilzinfektionen mehr. 53 Tage nach Zuführung der gentechnisch veränderten Blutstammzellen war bei dem 26-jährigen Patienten der Leberabszess röntgenologisch nicht mehr nachweisbar. Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung der Studie im April 2006 musste er keine Medikamente zum Schutz vor Infektionen mehr einnehmen. Beim 25-jährigen Patienten war die Pilzinfektion der Lunge nach 50 Tagen nahezu abgeklungen, später verschwand sie ganz. Ein Jahr nach seiner Gentherapie (im April 2006) nahm er noch in geringer Menge vorbeugend Antibiotika ein. Bei beiden Patienten wiesen schon ein Monat nach der Gentherapie ca. 20 bzw. 10 Prozent der Granulocyten das funktionstüchtige Gen auf. Infolge der späteren, unerwarteten Genaktivierung stieg ihre Zahl später auf 60 bzw. 50 Prozent an. Nach Angaben der Ärzte würden bereits 5 Prozent funktionstüchtige Zellen genügen, um die Immunabwehr wiederherzustellen. Noch dramatischer war der Heilungserfolg bei einem fünfjährigen Jungen in Zürich, der gleichfalls im Frühjahr 2005 – aus einer akuten ärztlichen Notlage heraus – gemäß den Vorgaben der Frankfurter Studie von Prof. Reinhard Seger am Universitätsspital Zürich gentherapeutisch behandelt wurde. Infolge einer therapieresistenten Pilzinfektion der Lunge hatte dem Jungen bereits ein Lungenflügel entfernt werden müssen, dennoch war der Pilzbefall zum Rückenmarkskanal durchgebrochen und hatte eine Querschnittlähmung herbeigeführt. Schon wenige Wochen nach der Gentherapie war der Pilzbefall völlig beseitigt, und zur Überraschung der Ärzte klangen auch die neurologischen Beschwerden allmählich ab: Ein Jahr nach der Gentherapie war er sogar wieder in der Lage, zeitweise auf einem Bein zu stehen oder mit seiner Schwester zumindest kurzzeitig Fußball zu spielen.

Plötzlicher Todesfall

Am 27. April 2006 wurde bekannt, dass der zum Zeitpunkt des Eingriffs 26-jährige Mann am 10. April, also etwa zwei Jahre nach der Gentherapie, in Düsseldorf verstorben war. Nachdem er zunächst erstmals seit seiner Kindheit über Monate hinweg frei von schweren Infektionen gewesen war, war es bereits im Januar 2006 zu einer ersten Entzündung in seinem Kiefer gekommen. Danach musste ihm die Milz entfernt werden und es trat eine Entzündung des Dickdarms auf.

Zwei Tage vor seinem Tod war es bei diesem Patienten zu einem plötzlichen Darmdurchbruch, hierdurch zu schweren Infektionen im Bauchraum und in der Folge zu einem septischen Schock sowie zu einem Multiorganversagen gekommen. Die Ärzte erklärten diesen Krankheitsverlauf am 23. Mai 2006 in einer Presseerklärung so: „Die meisten der gentechnisch veränderten weißen Blutzellen haben ihre Funktion teils oder vollständig verloren. Bedauerlicherweise hat die Anzahl der restlichen funktionsfähigen genkorrigierten weißen Blutzellen nicht mehr ausgereicht, Keime einer Infektion dieser Schwere noch erfolgreich zu bekämpfen.“ Warum die genveränderten Zellen verloren gingen, ist derzeit noch unklar. Den beiden anderen Patienten geht es einer Pressemitteilung der Ärzte vom 28. April 2006 zufolge weiterhin gut.^[3]

Einzelnachweise

1. ↑ D. B. Kuhns et al.: sidual NADPH Oxidase and survival in chronic granulomatous disease. New England Journal of Medicine 2010; 363: 2600–2610
2. ↑ Ott MG et.al.: Correction of X-linked chronic granulomatous disease by gene therapy, augmented by insertional activation of MDS1-EVI1, PRDM16 or SETBP1. In: Nature medicine, advance online publication, 2. April 2006; doi:10.1038/nm1393
3. ↑ siehe hierzu auch: Wagemann U, Gentherapie erfolgreich, Patient tot? In: Gen-ethischer Informationsdienst 176/2006, S. 32 ff., [1]

Weblinks

• Beschreibung der Krankheit X-CGD in der OMIM-Datenbank (auf Englisch)
• Beschreibung der Krankheit AR-CGD (CYBA-Mangel) in der OMIM-Datenbank (auf Englisch)
• Beschreibung der Krankheit AR-CGD Typ 1 (NCF1-Mangel) in der OMIM-Datenbank (auf Englisch)
• Beschreibung der Krankheit AR-CGD Typ 2 (NCF2-Mangel) in der OMIM-Datenbank (auf Englisch)
• Beschreibung der Krankheit Neutrophiles Immundefizienzsyndrom (NIDS; rac2-Mangel) in der OMIM-Datenbank (auf Englisch)
• Medienmitteilung des Schweizerischen Nationalfonds zur Gentherapie

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