TIRC7

T-cell immune response cDNA 7, auch bekannt als TIRC7, ist ein Genprodukt des humanen Gens TCIRG1, welches auf Chromosom 11 lokalisiert ist ^{[1] [2]}.

TIRC7 Zusammenfassung

Durch alternatives Splicing kodiert dieses Gen zwei Proteine mit unterschiedlichen Funktionen. Transkriptvariante 1 (oder Isoform a) wird auch als OC116 bezeichnet, Transkriptvariante 2, (Isoform b) als TIRC7. TIRC7 wird auf T-Lymphozyten exprimiert und ist für die normale T-Zellaktivierung unbedingt erforderlich ^[1].

Genexpression

TIRC7 ist ein Membranprotein, welches nach Aktivierung des Immunsystems auf der Oberfläche von Zellen ^[3] und sowohl auf verschiedenen peripheren humanen T-Zellen und B-Zellen als auch auf Monozyten und Interleukin-10-exprimierenden regulatorischen T-Zellen induziert ist. TIRC7 ist während der Immunantwort innerhalb der immunologischen Synapse mit dem T-Zell-Rezeptor und mit CTLA4 kolokalisiert ^{[4] [5]}. Auf Protein- und mRNA-Ebene ist die TIRC7-Expression in folgenden Geweben und Erkrankungen hochreguliert: Lymphozyten der Synovialflüssigkeit von Patienten mit Rheumatoider Arthritis ^{[6] [7]}, während der Abstoßungsreaktion von Organtransplantaten ^{[8] [9] [10]}, nach Knochenmarktransplantation ^[11] sowie in Gehirngewebe von Patienten mit Multipler Sklerose ^{[12] [13]}.

Funktion

Durch Therapie mit dem anti-TIRC7-Antikörper kann in einer Vielzahl von Tiermodellen einerseits eine Inflammation die Abstoßungsreaktion allogener Nieren- und Herztransplanate ^{[14] [15]}, anderseits das Fortschreiten der Rheumatoiden Arthritis und EAE verhindert werden. Diese therapeutischen Effekte sind von einer eindeutigen Verminderung Th1-spezifischer Zytokine z. B. Interferon (IFN)-gamma, Tumornekrosefaktor(TNF)-alpha, Interleukin-2 (Expression und Transkription) sowie einer Induktion von CTLA4 begleitet, während die IL-10-Expression nicht beeinflusst wird. Die Induktion von TIRC7 in IL-10-sekretierenden regulatorischen T-Zellen und die Verhinderung von Colitisin Anwesenheit TIRC7-positiver regulatorischer T-Zellen ^[16] unterstützt die These der Induktion inhibitorischer Signale über den TIRC7-Signalweg während der Immunaktivierung ^[17]. Ein weiterer Beleg für die inhibitorische Rolle von TIRC7 ist, dass durch den Transfer von TIRC7-positiven Zellen im CD45RO-Mausmodell vor Induktion der Colitis das Auftreten der Erkrankung verhindert werden konnte. Die negative immunregulatorische Rolle von TIRC7 wird weiterhin durch die Tatsache unterstützt, dass die TIRC7-Knockout-Maus eine erhöhte T- und B-Zell-Antwort bei Anwesenheit einer Vielzahl verschiedener Stimuli in vitro und in vivo aufweist. In der TIRC7-Knockout-Maus wird außerdem eine signifikant induzierte Memory-T-Zellpopulation und eine Reduktion der CTLA4-Expression beobachtet ^[18].

Ligand

Der kürzlich identifizierte Zelloberflächenligand von TIRC7 ist die nicht-polymorphe Alpha 2-Domäne (HLA-DRα2) von HLA-DR (siehe auch Human Leukocyte Antigen) ^[19]. Nach T-Zellaktivierung ist TIRC7 hochreguliert, um HLA-DRα2 zu binden und apoptotische Signale in humanen CD4+- und CD8+-T-Zellen zu induzieren. Die Herunterregulation der Immunantwort wird dabei durch die Aktivierung des intrinschen Signalweges der Apoptose durch Caspase 9, die Inhibition der Lymphozytenzellteilung, der Bindung von SHP-1, die Minderung der Phosphorylierung von STAT4, TCR-ζ und ZAP70 sowie die Hemmung der FasL-Expression erreicht. HLA-DRα2 und TIRC7 sind an der Kontaktstelle von antigenpräsentierender Zelle und T-Zelle ko-lokalisiert. In vivo führt die Aktivierung des HLA-DR-TIRC7-Signalweges in Lipopolysaccharid- (LPS) aktivierten Lymphozyten durch lösliches HLA-DRα2 zu einer Inhibition proinflammatorischer sowie inflammatorischer Zytokine und zur Induktion von Apoptose. Diese Ergebnisse unterstützen sehr stark die regulatorische Rolle des TIRC7-Signalweges in Lymphozyten.

Siehe auch

• regulatorische T-Zelle
• immunologische Synapse
• Rheumatoide Arthritis
• Multiple Sklerose
• Antigenpräsentierende Zellen

Referenzen

1. ↑ ^{a b} Entrez Gene: TCIRG1 T-cell, immune regulator 1, ATPase, H+ transporting, lysosomal V0 subunit A3.
2. ↑ *Heinemann T, Bulwin GC, Randall J, et al.: Genomic organization of the gene coding for TIRC7, a novel membrane protein essential for T cell activation.. In: Genomics. 57, Nr. 3, 1999, S. 398-406. doi:10.1006/geno.1999.5751. PMID 10329006
3. ↑ *Utku N, Heinemann T, Tullius SG, et al.: Prevention of acute allograft rejection by antibody targeting of TIRC7, a novel T cell membrane protein.. In: Immunity. 9, Nr. 4, 1998, S. 509-18. PMID 9806637
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