Clopidogrel

Strukturformel
Struktur von (S)-Clopidogrel
Allgemeines
Freiname	Clopidogrel
Andere Namen	IUPAC: Methyl-(RS)-α-(2-chlorphenyl)-6,7- dihydrothieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-acetat Latein: Clopidogrelum
Summenformel	C16H16ClNO2S
CAS-Nummer	90055-48-4 ((±)-(RS)-Base) 113665-84-2 ((+)-(S)-Base) 120202-66-6 (Hydrogensulfat)
PubChem	60606
ATC-Code	B01AC04
DrugBank	DB00758
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Thrombozyten- aggregationshemmer
Fertigpräparate	Plavix® (A, D, CH) Iscover® (A, D)
Verschreibungspflichtig: ja
Eigenschaften
Molare Masse	321,83 g·mol−1
Schmelzpunkt	158 °C [1]
Löslichkeit	Wasser: 50,78 mg·l−1 [1]
Sicherheitshinweise
Gefahrstoffkennzeichnung [2] keine Gefahrensymbole R- und S-Sätze R: keine R-Sätze S: 22-24/25 Bitte beachten Sie die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Clopidogrel ist ein chiraler Arzneistoff, der als Thrombozytenaggregationshemmer ähnlich der Acetylsalicylsäure (ASS, z. B. Aspirin^®) eingesetzt wird. Das heißt, er behindert Teile des Gerinnungssystems im Blut und bewirkt damit einen gewissen Schutz vor Arterienverschlüssen, wie beispielsweise bei Myokardinfarkt und Schlaganfall.

Clopidogrel wirkt durch die Hemmung der ADP-abhängigen Thrombozytenaktivierung (G_i-Protein) durch irreversible Blockierung des P2Y12-Rezeptor.

Der Wirkungseintritt des Medikamentes ist erst nach sieben bis zehn Tagen zu erwarten, bei Gabe einer üblichen Ladedosis von 300 mg oder – nach der ISAR-REACT-Studie besser – 600 mg Clopidogrel dagegen schon nach zwei (bis sechs) Stunden.

Eine Möglichkeit, die Wirkung von Clopidogrel abzuschätzen, bietet die ADP-induzierte Aggregometrie.

Inhaltsverzeichnis 1 Synthese 2 Anwendung 3 Nebenwirkungen 4 Pharmakologische Eckdaten 5 Interaktion zwischen Clopidogrel und Protonenpumpenhemmern 6 Handelsformen 7 Rechtsstreit 2008 in Deutschland 8 Kritik 9 Siehe auch 10 Einzelnachweise 11 Weblinks

Synthese

Vielstufige Synthesen von Clopidogrel sind in der Literatur beschrieben.^[3]

Anwendung

Eine signifikant bessere Wirksamkeit gegenüber ASS in der Monotherapie konnte in Studien in der Indikation „symptomatische pAVK“ gesehen werden (CAPRIE-Studie).

Im Rahmen einer koronaren Gefäß-Stent-Einlage werden beide Substanzen gleichzeitig gegeben. Während ASS 100 mg dauerhaft, also nach derzeitigem Kenntnisstand lebenslang nach einer Stentimplantation verabreicht werden sollte, richtet sich die Dauer der Behandlung mit Clopidogrel 75 mg einerseits nach der Art der implantierten Stents (vier Wochen nach reinen Metallstents, in der Regel sechs bis zwölf Monate nach medikamenten-freisetzenden Stents), andererseits nach Akuität des Koronarsyndroms (neun Monate bei akutem Koronarsyndrom). Die genaue Dauer dieser doppelten Thrombozytenaggregationshemmung ist umstritten und Gegenstand der wissenschaftlichen Diskussion.

Im Rahmen eines Schlaganfalls verbessert die doppelte Thrombozytenaggregationshemmung das Behandlungsergebnis nicht und führt zu mehr schweren Blutungen (MATCH-Studie). Aus diesem Grund wird bei Schlaganfallpatienten die Monotherapie mit ASS empfohlen. Die Empfehlung, sog. Hochrisikopatienten mittels einer Clopidogrel-Monotherapie zu behandeln ist nicht ausreichend belegt.

Nebenwirkungen

Gegenüber niedrig dosiertem ASS ist Clopidogrel nicht weniger schädlich für die Magenschleimhaut. In der „Gebrauchsinformation“ für das Präparat Plavix werden als mögliche Nebenwirkungen u. a. angeführt: Nasenbluten, Blutungen aus Gefäßen im Auge, im Inneren des Kopfes oder in Gelenken, Stomatitis, Schwindel, niedriger Blutdruck, Verwirrtheitszustände, Halluzinationen, Hautausschläge, generalisierte allergische Reaktionen, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Atembeschwerden und Husten. Eine sehr seltene Nebenwirkung stellt vermutlich die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura Moschcowitz dar.

Pharmakologische Eckdaten

• Bioverfügbarkeit: 50 %
• Verstoffwechselung: Leber
• Halbwertszeit: 7–8 Stunden
• Ausscheidung: 50 % Niere, 46 % Leber

Interaktion zwischen Clopidogrel und Protonenpumpenhemmern

Clopidogrel ist ein Prodrug, welches unter anderem über das Enzym Cytochrom-P-450-2C19 in seine aktive Form überführt wird. Protonenpumpen-Inhibitoren, wie beispielsweise Omeprazol und Lansoprazol, werden ebenfalls über dieses Enzym abgebaut. Bei gleichzeitiger Behandlung mit diesen Arzneistoffen wurden verminderte Plasmaspiegel des aktiven Clopidogrel-Metaboliten sowie eine verminderte antiaggregatorische Wirksamkeit gefunden. Zudem unterliegt das Cytochrom P-450-2C19 einem ausgeprägten genetischen Polymorphismus. Es kann entweder weniger oder verstärkt gebildet werden. Bei „Poor Metabolizern“ (schlechte Metabolisierer) kann die Konkurrenz zwischen dem Protonenpumpenhemmer und Clopidogrel um das CYP P-450-2C19 die Situation, dass zu wenig Clopidogrel in die aktive Form überführt wird, zusätzlich verschärfen.^{[4] [5]}

Handelsformen

Clopidogrel wird als Hydrogensulfat-Salz in Deutschland unter dem Namen Plavix^® und Iscover^® als Tablette in der Dosierung 75 mg und 300 mg verkauft.

Ratiopharm sowie Sandoz und Hexal (als Novartis-Tochterunternehmen) bieten Clopidogrel in der Form des Besilat-Salzes in der Dosierung 75 mg an.^[6] Belege für unterschiedliche Wirksamkeit gibt es nicht. Alle Präparate sind verschreibungspflichtig.

Rechtsstreit 2008 in Deutschland

Die seit Mai 2008 in Deutschland zugelassenen clopidogrelhaltigen Präparate der Firmen ratiopharm und Hexal enthalten anstelle des Clopidogrelhydrogensulfates (wie in Plavix^® und Iscover^® enthalten) das Benzolsulfonsäuresalz (Besilat) des Clopidogrels, also eine andere Salzform. Patentrechte der Erstanbieter Sanofi-Aventis und Bristol-Myers Squibb sind daher nicht verletzt. Sanofi-Aventis hatte geklagt, weil sie den neuen Anbietern und der Behörde einen Verstoß gegen den arzneimittelrechtlich zugestandenen 10jährigen Unterlagenschutz auf das Dossier des Originalprodukts unterstellte. Allerdings haben die neuen Präparate die arzneimittelrechtliche Vermarktungserlaubnis nicht über eine auf die klinischen Daten des Erstanbieters bezugnehmende Zulassung erhalten, sondern über das Verfahren der Neuzulassung. Unter Würdigung dieses Sachverhaltes hatte das Verwaltungsgericht Köln am 29. Juli 2008 den Sofortvollzug der Zulassung angeordnet, dennoch zweifeln die Erstanbieter die Rechtmäßigkeit weiterhin an.

Der Rechtsstreit ist brisant vor dem Hintergrund, dass Plavix das Arzneimittel mit dem weltweit zweitgrößten Umsatz darstellt. Die neu zugelassenen Präparate sind rund ein Fünftel billiger als die Originalpäparate.

Kritik

Clopidogrel 75 mg ist mit ca. 247,- € pro 100 Tabletten als patentgeschütztes Medikament etwa 80 Mal so teuer wie ASS 100 mg (als Generikum ca. 3,- € je 100 Tabletten)(Stand 03/2007).

Im Auftrag des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) untersuchte das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), ob dieser 80-fach höhere Preis gegenüber Acetylsalicylsäure (ASS) gerechtfertigt ist oder ob dieses Präparat keinen überlegenen Nutzen gegenüber einer Behandlung mit ASS besitzt. Im am 30. Juni 2006 veröffentlichten Abschlussbericht kommt das Institut zu dem Schluss: Die Langzeittherapie mit Clopidogrel (Monotherapie) hat im Vergleich zu einer Behandlung mit ASS bei Patienten mit symptomatischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit einen Zusatznutzen in Bezug auf die Reduktion des Risikos für vaskuläre/thromboembolische Ereignisse. Jedoch, so der Bericht weiter, liege für eine Reduzierung der Gesamtsterblichkeit kein Nachweis vor. ^[7]

Siehe auch

• Ticlopidin, die Vorläufersubstanz

Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b} Clopidogrel bei DrugBank
2. ↑ Datenblatt für (±) Clopidogrel hydrogensulfate – Sigma-Aldrich 28. Juni 2008
3. ↑ Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher und Dietmar Reichert: Pharmaceutical Substances, 4. Auflage (2000), 2 Bände erschienen im Thieme-Verlag Stuttgart, Seiten 526−528, ISBN 978-1-58890-031-9; seit 2003 online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen.
4. ↑ Gilard M, et al.:Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study. J Am Coll Cardiol. 2008 Jan 22;51(3):256–260 PMID 18206732
5. ↑ New study: A common class of GI medications reduce protection against heart attack in patients taking widely prescribed cardiovascular drug Medco Health Solutions 11. November 2008
6. ↑ Pharmazeutische Zeitung, Ausgabe 33/2008
7. ↑ Abschlussbericht Clopidogrel versus ASS in der Sekundaerprophylaxe.pdf IQWiG. Clopidogrel versus Acetylsalicylsäure in der Sekundärprophylaxe vaskulärer Erkrankungen. Abschlussbericht A04/01A. Köln: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG). Juni 2006.

Weblinks

• Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR) und Produktinformation zu Iscover auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur (EMEA)

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