Integrase-Inhibitor

Integrase-Inhibitor

Integrase-Inhibitoren (Integrations-Inhibitoren) sind virustatisch wirkende Arzneistoffe. Es handelt sich um Wirkstoffe, die das Schlüsselenzym Integrase von Retroviren hemmen.

2005 begannen die ersten klinischen Studien, nachdem die Entwicklung bis 2000 durch einen Mangel an geeigneten Testmethoden und durch die hohe Toxizität einiger Wirkstoffe gebremst wurde. Im Jahr 2000 wurde erstmals das Prinzip der Strangtransfer-Inhibition aufgedeckt.[1] Die Verträglichkeit scheint über einige Wochen gut zu sein, doch über Langzeittoxizitäten ist nichts bekannt. Das gleiche gilt für die Resistenzentwicklung. Klassenübergreifende Kreuzresistenzen scheinen nach ersten Labordaten möglich.

Inhaltsverzeichnis

Wirkung

Die Integrase ist neben reverser Transkriptase und Protease eines der drei Schlüsselenzyme im Replikationszyklus von HIV. Die Integrase besteht aus 288 Aminosäuren und wird vom HIV-pol-Gen codiert. Sie ist bei der Integration viraler DNA in die Wirts-DNA im Zellkern involviert und für die Vermehrung von HIV essentiell [2].

Die Integration viraler DNA verläuft über mindestens vier Schritte. Jeder dieser Schritte könnte theoretisch inhibitiert werden. Wie bei den Entry-Inhibitoren wird man in der Zukunft daher möglicherweise verschiedene Wirkstoffgruppen unterscheiden.[3]

Pyranodipyrimidine

Bindung des Integrase-Enzyms im Zytoplasma an die virale DNA: Es entsteht ein stabiler sogenannter Präintegrationskomplex. Pyranodipyrimidine könnten als Integrase-DNA-Bindungshemmer diesen Schritt inhibitieren.

Prozessierungs-Inhibitoren

In einem ersten katalytischen Schritt trennt die Integrase ein Dinukleotid an beiden Enden der viralen DNA heraus und produziert nun neue 3'-Hydroxylenden innerhalb des Präintegrationskomplexes. Mögliche Prozessierungsinhibitoren sind Styrylquinolone oder Diketosäuren.

Strangtransfer-Inhibitoren (STIs)

Nachdem der so veränderte Komplex durch Kernporen in den Zellkern eingeschleust wurde, bindet die Integrase an die Wirts-DNA. Dabei sorgt sie für das Andocken und die irreversible Bindung der viralen DNA an die Wirts-DNA. Dieser Schritt wird durch die momentan am weitesten entwickelten Integrasehemmer Raltegravir und Elvitegravir gehemmt.

Lückenreparatur-Inhibitoren

Die Kombination aus viraler DNA und Wirtszell-DNA ist ein Produkt mit Lücken, das durch wirtszelleigene Reparaturenzyme repariert wird. Die Reparatur kann zum Beispiel durch Methylxanthine gehemmt werden.

Nebenwirkungen

Die häufigsten (> 10%) unerwünschten Ereignisse während der klinischen Studien an derzeit bekannten Wirkstoffen waren Diarrhoe, Übelkeit, Kopfschmerzen und Fieber. Die Therapieabruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen lag bei mit Raltegravir behandelten Patienten bei zwei Prozent im Vergleich zu 1,4 Prozent bei Placebo. Erfahrungen aus Langzeitbehandlung liegen noch nicht vor.

Anwendungsgebiete

Sie werden zur Bekämpfung der Replikation eines Virus eingesetzt.

Wirkstoffe

Quellen

  1. Hazuda 2000
  2. Nair 2002
  3. Reviews: Pommier 2005, Lataillade 2006

Literatur

  • Grinsztejn B, Nguyen BY, Katlama C, et al. Potent antiretroviral effect of MK-0518, a novel HIV-1 integrase inhibitor, in patients with triple-class resistant virus. Abstract 159LB, 13th CROI 2006, Denver.
  • Kawaguchi I, Ishikawa T, Ishibashi M, Irie S, Kakee A. Safety and pharmacokinetics of single oral dose of JTK-303/GS 9137, a novel HIV integrase inhibitor, in HIV healthy volunteers. Abstract 580, 13th CROI 2006, Denver.
  • Kearney B, Mathias A, Zhong L, et al. Pharmacokinetics/pharmacodynamics of GS-9137 an HIV integrase inhibitor in treatment-naive and experienced patients. Abstract 73, 7th Int Workshop Clin Pharm HIV Therapy 2006, Lisbon, Portugal.
  • Kodama E, Shimura K, Sakagami Y, et al. In vitro antiviral activity and resistance profile of a novel HIV integrase inhibitor JTK-303/GS-9137. Abstract H-254, 46th ICAAC 2006, San Francisco.
  • Markowitz M, Nguyen B-Y, Gotuzzo F, et al. Potent antiretroviral effect of MK-0518, a novel HIV-1 integrase inhibitor, as part of combination ART in treatment-naive HIV-1 infected patients. Abstract THLB0214, XVI IAC 2006, Toronto.
  • Matsuzaki Y, Watanabe W, Yamataka K, et al. JTK-303/GS 9137, a novel small-molecule inhibitor of HIV-1 integrase: anti-HIV activity profile and pharmacokinetics in animals. Abstract 508, 13th CROI 2006, Denver.
  • Mistry C, Wenning A, Merschman S, et al. Atazanavir and ritonavir increase plasma levels of MK-0518. Abstract P291, 8th ICDTHI 2006, Glasgow.

Weblinks

  • Cooper D, Gatell J, Rockstroh J, et al. Results of BENCHMRK-1, a phase III study evaluating the efficacy and safety of MK-0518, a novel HIV-1 integrase inhibitor, in patients with triple-class resistant virus. Abstract 105aLB, 14th CROI 2007, Los Angeles. Abstract: http://www.retroconference.org/2007/A bstracts/30687.htm
  • DeJesus E, Berger D, Markowitz M, et al. Antiviral activity, pharmacokinetics, and dose response of the HIV-1 integrase inhibitor GS-9137 (JTK-303) in treatment-naive and treatment-experienced patients. J AIDS 2006, 43:1-5. PMID 16936557
  • Hazuda DJ, Felock P, Witmer M, et al. Inhibitors of strand transfer that prevent integration and inhibit HIV-1 replication in cells. Science 2000, 287:646-50. PMID 10649997
  • Jones G, Ledford RM, yu F, et al. In vitro resistance profile of HIV-1 mutants selected by the HIV-1 integrase inhibitor, GS-9137 (JTK-303). Abstract 627, 14th CROI 2007, Los Angeles. Abstract: http://www.retroconference.org/2007/A bstracts/29251.htm
  • Lataillade M, Kozal MJ. The hunt for HIV-1 integrase inhibitors. AIDS Patient Care STDS 2006, 20:489-501. PMID 16839248
  • Markowitz M, Morales-Ramirez JO, Nguyen BY, et al. Antiretroviral activity, pharmacokinetics, and tolerability of MK-0518, a novel inhibitor of HIV-1 integrase, dosed as monotherapy for 10 days in treatment-naive HIV-1-infected individuals. J AIDS 2006, 43:509-515. PMID 17133211
  • Nair V. HIV integrase as a target for antiviral chemotherapy. Rev Med Virol 2002, 12:179-93. PMID 11987143
  • Pommier Y, Johnson AA, Marchand C. Integrase inhibitors to treat HIV/AIDS. Nat Rev Drug Discov 2005, 4:236-48. PMID 15729361
  • Reddy S, Min S, Borland J, et al. A double-blind, parallel, randomized, placebo-controlled, single and repeat dose-escalation study to investigate the safety, tolerability, and pharmacokinetics of the HIV integrase inhibitor GSK364735 in healthy subjects. Abstract 562, 14th CROI 2007, Los Angeles. Abstract: http://www.retroconference.org/2007/A bstracts/28885.htm
  • Sato M, Motomura T, Aramaki H, et al. Novel HIV-1 integrase inhibitors derived from quinolone antibiotics. J Med Chem 2006, 49:1506-8. PMID 16509568
  • Steigbigel R, Kumar R, Eron J, et al. Results of BENCHMRK-2, a phase III study evaluating the efficacy and safety of MK-0518, a novel HIV-1 integrase inhibitor, in patients with triple-class resistant virus. Abstract 105bLB, 14th CROI 2007, Los Angeles. Abstract: http://www.retroconference.org/2007/A bstracts/30688.htm
  • Zolopa A, Mullen M, Berger D, et al. The HIV integrase inhibitor GS9137 demonstrates potent ARV activity in treatment-experienced patients. Abstract 143 LB, 14th CROI 2007, Los Angeles. Abstract: http://www.retroconference.org/2007/A bstracts/30571.htm


Gesundheitshinweis Bitte den Hinweis zu Gesundheitsthemen beachten!

Wikimedia Foundation.

Игры ⚽ Нужно решить контрольную?

Schlagen Sie auch in anderen Wörterbüchern nach:

  • Integrase inhibitor — Integrase inhibitors are a class of antiretroviral drug designed to block the action of integrase, a viral enzyme that inserts the viral genome into the DNA of the host cell. Since integration is a vital step in retroviral replication, blocking… …   Wikipedia

  • Integrase — is an enzyme produced by a retrovirus (including HIV) that enables its genetic material to be integrated into the DNA of the infected cell. It is also produced by viruses containing double stranded DNAs for the same purpose.It is a key component… …   Wikipedia

  • Integrase — Enzymklassifikation EC, Kategorie …   Deutsch Wikipedia

  • Integrase — Intégrase L intégrase est une protéine enzymatique produite par les rétroéléments à ARN tels que les rétrovirus ou les retrotransposons, et qui catalyse l étape dite d intégration du cycle réplicatif de ces agents infectieux. Elle est… …   Wikipédia en Français

  • Intégrase — L intégrase est une protéine enzymatique produite par les rétroéléments à ARN tels que les rétrovirus ou les retrotransposons, et qui catalyse l étape dite d intégration du cycle réplicatif de ces agents infectieux. Elle est particulièrement… …   Wikipédia en Français

  • Discovery and development of integrase inhibitors — The first human immunodeficiency virus (HIV) case was reported in the 1980s. Many drugs have been discovered to treat the disease but mutations in the virus and resistance to the drugs make development difficult. Integrase is a viral enzyme that… …   Wikipedia

  • Entry inhibitor — Entry inhibitors, also known as fusion inhibitors, are a class of antiretroviral drugs, used in combination therapy for the treatment of HIV infection. This class of drugs interferes with the binding, fusion and entry of an HIV virion to a human… …   Wikipedia

  • Portmanteau inhibitor — A portmanteau inhibitor is a drug which is a combination of two drug molecules, each of which is itself a type of inhibitor. The term was coined in 2007 by University of Minnesota researchers who designed and synthesized a combination HIV Reverse …   Wikipedia

  • Reverse-transcriptase inhibitor — Reverse transcriptase inhibitors (RTIs) are a class of antiretroviral drug used to treat HIV infection, tumors,[1] and cancer.[2] RTIs inhibit activity of reverse transcriptase, a viral DNA polymerase enzyme that retroviruses need to reproduce.… …   Wikipedia

  • Monoamine oxidase inhibitor — MAOI redirects here. For the Easter Island statues, see Moai. Monoamine oxidase Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) are a class of antidepressant drugs prescribed for the treatment of depression. They are particularly effective in treating… …   Wikipedia

Share the article and excerpts

Direct link
Do a right-click on the link above
and select “Copy Link”