Amyloid-beta
Beta-Amyloid

Beta-Amyloid

Stäbchen-/Bändermodell von Aβ42; nach PDB 1IYT
Größe 40/42 Aminosäuren
Precursor Amyloid-Precursor-Protein
Bezeichner
Gen-Name(n) Abeta40, Abeta42
Externe IDs UniProtP05067
Transporter-Klassifikation
TCDB 1.C.50
Bezeichnung ABPP
Vorkommen
Homologie-Familie Beta-Amyloid
Übergeordnetes Taxon Wirbeltiere

β-Amyloid (genauer: Amyloid-beta 40 (Aβ40) und Amyloid-beta 42 (Aβ42)) heißen zwei Peptide, die durch Zerschneiden des Amyloid-Precursor-Proteins (APP) mithilfe der Enzyme beta- und gamma-Sekretase entstehen, wobei aber noch weitere Faktoren vorhanden sein müssen. Im normalen Stoffwechsel werden diese Peptide nicht erzeugt. Aβ40 und Aβ42 gelten als neurotoxisch, beide sind als Ablagerungen in Gehirn und Blutgefäßen von Alzheimerkranken und Down-Syndrom-Patienten zu finden. Man nimmt daher an, dass eine Verhinderung der als senile Plaques bekannten Ablagerungen die Symptome dieser Krankheiten verbessern würde.[1][2]

Voraussetzungen für Aβ-Synthese

Weitere Faktoren für die Produktion von Aβ40/42 sind genetische Prädisposition, wie

  • Veränderung des APP durch Mutation des APP-Gens (familiärer Alzheimer Typ 1)[1]
  • Veränderungen am Gen, das für Apolipoprotein E codiert (familiärer Alzheimer Typ 2).[3][4]
  • Veränderungen der gamma-Sekretase in ihren Präsenilin-Untereinheiten (Typ 3 und 4)[5]
  • erhöhte Produktion des APP, wie beim Down-Syndrom

Diese seltenen Veränderungen am Genom können allein ausreichen, um Aβ in genügenden Mengen und damit auch Schäden entstehen zu lassen.

Weiterhin existieren ernährungsbedingte Risikofaktoren wie der Cholesterinspiegel: bei Cholesterinmangel bilden sich in vitro Beta-Amyloid-Peptide nicht. Damit zu tun hat möglicherweise, dass Aβ-Produktion ausschließlich in so genannten Lipid Rafts der Zellmembran stattfindet, und dass diese Gebilde vornehmlich aus Cholesterin bestehen.[6][7][8]

Es scheint allerdings weitere Risikofaktoren zu geben. Mehrere Arzneistoffe erhöhen die Aβ42-Produktion auf gefährliche Level in vitro und im Mausmodell. Verdächtigt werden spezifische Hemmer für die Cyclooxygenase 2 und gewisse Isoprenoide.[9]

Toxizität

Für den Mechanismus der Neurotoxizität der Peptide gibt es mehrere Erklärungsversuche. Zum einen könnten die Peptide Ionenkanäle in der Zellmembran der Neuronen bilden. Möglicherweise aber handelt es sich eher um kleine, aber zahlreiche Membrandefekte, die von Amyloiden verursacht werden und die für die Schädigungen verantwortlich sind.[10][11]

Einzelnachweise

  1. a b UniProt P06067
  2. Masters CL, Simms G, Weinman NA, Multhaup G, McDonald BL, Beyreuther K: Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 82, Nr. 12, June 1985, S. 4245–9. PMID 3159021
  3. UniProt P02649
  4. Strittmatter WJ, Weisgraber KH, Huang DY, et al: Binding of human apolipoprotein E to synthetic amyloid beta peptide: isoform-specific effects and implications for late-onset Alzheimer disease. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 90, Nr. 17, September 1993, S. 8098–102. PMID 8367470
  5. UniProt P49768, UniProt P49810
  6. Simons M, Keller P, De Strooper B, Beyreuther K, Dotti CG, Simons K: Cholesterol depletion inhibits the generation of beta-amyloid in hippocampal neurons. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 95, Nr. 11, May 1998, S. 6460–4. PMID 9600988
  7. Cordy JM, Hussain I, Dingwall C, Hooper NM, Turner AJ: Exclusively targeting beta-secretase to lipid rafts by GPI-anchor addition up-regulates beta-site processing of the amyloid precursor protein. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 100, Nr. 20, September 2003, S. 11735–40. doi:10.1073/pnas.1635130100. PMID 14504402
  8. Fassbender K, Simons M, Bergmann C, et al: Simvastatin strongly reduces levels of Alzheimer's disease beta -amyloid peptides Abeta 42 and Abeta 40 in vitro and in vivo. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 98, Nr. 10, May 2001, S. 5856–61. doi:10.1073/pnas.081620098. PMID 11296263
  9. Kukar T, Murphy MP, Eriksen JL, et al: Diverse compounds mimic Alzheimer disease-causing mutations by augmenting Abeta42 production. In: Nat. Med.. 11, Nr. 5, May 2005, S. 545–50. doi:10.1038/nm1235. PMID 15834426
  10. TCDB: 1.C.50
  11. Green JD, Kreplak L, Goldsbury C, et al: Atomic force microscopy reveals defects within mica supported lipid bilayers induced by the amyloidogenic human amylin peptide. In: J. Mol. Biol.. 342, Nr. 3, September 2004, S. 877–87. doi:10.1016/j.jmb.2004.07.052. PMID 15342243

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