LDL-Rezeptor

LDL-Rezeptor
Oberflächenmodell der extrazellulären Domäne des LDLR nach PDB 1N7D
Vorhandene Strukturdaten: 1ajj, 1d2j, 1f5y, 1f8z, 1hj7, 1hz8, 1i0u, 1ijq, 1ldl, 1ldr, 1n7d, 1xfe, 2fcw
Masse/Länge Primärstruktur	839 Aminosäuren; 93,1 kDa
Bezeichner
Gen-Name	LDLR
Externe IDs	OMIM: 606945 UniProt: P01130   MGI: 96765
Vorkommen
Homologie-Familie	LDL-Rezeptor
Übergeordnetes Taxon	vielzellige Tiere
Orthologe
Entrez	3949	16835
Ensembl	ENSG00000130164	ENSMUSG00000032193
UniProt	P01130	Q3TVR4
Refseq (mRNA)	NM_000527	XM_979020
Refseq (Protein)	NP_000518	XP_984114
Genlocus	Chr 19: 11.06 - 11.1 Mb	Chr 9: 21.47 - 21.5 Mb
PubMed Suche	[1]	[2]

Der LDL-Rezeptor (low density lipoprotein receptor) ist ein Protein, das in Zellmembranen aller Tiere verankert ist. Es ist ein sogenannter Membranrezeptor, der mit seinen außerhalb der Zelle gelegenen Bindungsstellen die spezifische Bindung an das Apoprotein B-100, den Proteinanteil der LDL-Nahrungsfette vermittelt. Nachdem das LDL so gebunden ist, wird es in das Innere der Zelle transportiert.^[1]

Synthese

Das 44,36 Kilobasen lange Gen, das für den Rezeptor kodiert, enthält 18 Exons. Die 5174 Basen der mRNA werden am Endoplasmatischen Reticulum in ein 839 Aminosäuren enthaltendes und 93,1 kDa schweres Protein übersetzt. Dieses wird im Golgi-Apparat glykosyliert und dann an die Zelloberfläche transportiert. Etwa 700 der 839 Aminosäuren bilden den extrazellulären Teil des Rezeptors.^[1]

Funktion

Transport von LDL aus dem Blutplasma in die Zelle

Für die Aufklärung des vom LDL-Rezeptor genutzten Aufnahmemechanismus und die Bedeutung für den Cholesterinhaushalt wurden Joseph Leonard Goldstein und Michael S. Brown 1985 mit dem Nobelpreis ausgezeichnet.^[2]

LDL-Rezeptoren findet man auf nahezu allen Zelltypen, da sie die Versorgung der Körperzellen mit dem in der LDL transportierten Cholesterin sicherstellen. Die beladenen Rezeptoren konzentrieren sich an bestimmten Stellen der Zelloberfläche, sogenannten Coated Pits , und werden zusammen mit dem LDL-Partikel innerhalb weniger Minuten durch Endozytose in die Zelle geschleust. Hierbei schnüren sich die Coated Pits von der Plasmamembran in Richtung des Zellinneren ab und bilden kleine, membranumhüllte Kugeln, die Coated Vesicles. Diese Vesikel sind durch eine Clathrinhülle stabilisiert, die aus vielen zusammengelagerten Clathrin-Molekülen (in Form von Triskelions) besteht. Die Clathrinhülle zerfällt kurz nach der Abschnürung des Vesikels, das dadurch zu einem sogenannten Endosom wird. In diesem fällt kontinuierlich der pH-Wert, während das Endosom "reift". In einem CURL (Compartment for Uncoupling of Receptor and Ligand) genannten Stadium trennt sich aufgrund des sauren Milieus das LDL vom LDL-Rezeptor.

Während die Rezeptoren erneut an die Oberfläche der Zellmembran transportiert werden (Rezeptor-Recycling), fusionieren im Zellinneren die LDL-haltigen Endosomen mit Lysosomen zu sekundären Lysosomen. Dort werden die LDL-Partikel enzymatisch abgebaut. Der Proteinanteil wird in Aminosäuren zerlegt und die Cholesterinester durch eine lysosomale Lipase in Cholesterin und freie Fettsäuren gespalten. Das so freigesetzte Cholesterin kann dann in die Zellmembran eingefügt werden (siehe auch Membrantransport), in den entsprechenden Geweben zur Synthese von Steroidhormonen verwendet oder als Cholesterin-Ester gespeichert werden.^[3][4]

Aufnahme anderer Proteine

Der LDL-Rezeptor ist auch dasjenige Protein, das den Transport von Tat-Protein des HI-Virus in Neuronen bewerkstelligt. Es ist damit ein Faktor bei der HIV-Infektion.^[5]

Gendefekt des Rezeptors

Ein genetischer Defekt des LDL-Rezeptors ist die Ursache für die Erbkrankheit "familiäre Hypercholesterinämie". Die Patienten besitzen wenig bis keine funktionsfähigen LDL-Rezeptoren. Da sowohl die Transkription des LDL-Rezeptors als auch die zelluläre Eigensynthese von Cholesterin durch intrazelluläres Cholesterin revers reguliert werden, entsteht in den Patienten ein Teufelskreis mit der Folge eines dramatisch erhöhten LDL-Cholesterinspiegels im Serum, der begleitet wird von einer intrazellulären Überproduktion an Cholesterin. Schon im Kindesalter leiden manche Betroffene an einer sich rasch ausbreitenden Arteriosklerose. Dies ist jedoch nur bei einem Teil der Betroffenen der Fall, weshalb daraus ein direkter Zusammenhang zwischen erhöhtem Cholesterinspiegel und Herz-Kreislauferkrankungen nicht geschlossen werden kann.^[6]

Die cholesterinabhängige Transkriptionsregulation des LDL-Rezeptors kann jedoch zur Therapie heterozygoter LDL-Rezeptordefekte genutzt werden: Durch pharmakologische Hemmstoffe der zellulären Cholesterinsynthese (Statine) verarmen die Zellen an Cholesterin und erhöhen die Transkription des gesunden Allels, so dass die LDL-Rezeptorlevel Werte erreichen, die denen von Gesunden ähnlich sind. Als Folge steigt die LDL-Aufnahme wieder und die erhöhten LDL-Spiegel im Serum werden reduziert.^[7]

Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b} UniProt P01130
2. ↑ The Nobel Foundation: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1985 (engl.). Abgerufen am 2010-May-06.
3. ↑ D'Eustachio, P.: LDL endocytosis (engl.). reactome.org. Abgerufen am 2010-May-06.
4. ↑ Jeon H, Blacklow SC: Structure and physiologic function of the low-density lipoprotein receptor. In: Annu. Rev. Biochem.. 74, 2005, S. 535–62. doi:10.1146/annurev.biochem.74.082803.133354. PMID 15952897.
5. ↑ Liu Y, Jones M, Hingtgen CM, et al.: Uptake of HIV-1 tat protein mediated by low-density lipoprotein receptor-related protein disrupts the neuronal metabolic balance of the receptor ligands. In: Nat. Med.. 6, Nr. 12, Dezember 2000, S. 1380–7. doi:10.1038/82199. PMID 11100124.
6. ↑ Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. In: BMJ. 303, Nr. 6807, Oktober 1991, S. 893–6. PMID 1933004. Volltext bei PMC: 1671226.
7. ↑ Saito Y: Critical appraisal of the role of pitavastatin in treating dyslipidemias and achieving lipid goals. In: Vasc Health Risk Manag. 5, 2009, S. 921–36. PMID 19997573. Volltext bei PMC: 2788597.

Weblinks

• Struktur des LDL-Rezeptors
• Schematische Darstellung des LDL-Rezeptor Defektes bei heterozygoter und homozygoter familiärer Hypercholesterinämie
• Beschreibung (Engl.) des „LDL-Receptor Pathways“ durch die Nobelpreisträger Michael S. Brown und Joseph L. Goldstein
• D'Eustachio, P: Chylomicron-mediated lipid transport (engl.). reactome.org. Abgerufen am 2010-May-06.