Apoptose
Schematischer Ablauf der Apoptose
Apoptotische Zelle einer Mausleber

Die Apoptose (altgriech. ἀπόπτωσις von ἀποπίπτειν (apopiptein) 'abfallen') ist eine Form des programmierten Zelltods. Es ist ein „Selbstmordprogramm“ einzelner biologischer Zellen. Dieses kann von außen angeregt werden (etwa durch Immunzellen) oder aufgrund von zellinternen Prozessen ausgelöst werden (etwa nach starker Schädigung der Erbinformation). Im Gegensatz zum anderen bedeutenden Mechanismus des Zelltodes, der Nekrose, wird die Apoptose von der betreffenden Zelle selbst aktiv durchgeführt und ist somit Teil des Stoffwechsels der Zelle. Dadurch unterliegt diese Form des Zelltods strenger Kontrolle und es wird gewährleistet, dass die betreffende Zelle ohne Schädigung des Nachbargewebes zugrundegeht. Die Apoptose unterscheidet von den anderen Formen des programmierten Zelltods, dass bei ihr eine Gruppe von Enzymen, die proteolytische Aktivität aufweisen, sogenannte Caspasen, eine zentrale Rolle spielen.

Apoptose und Nekrose lassen sich schon optisch leicht unterscheiden. Während bei der Apoptose ein Schrumpfen der Zelle einsetzt und ein Abbau der DNA durch Endonukleasen in definierte Stücke stattfindet (als DNA-Leiter bekannt und mittels Elektrophorese und sog. TUNEL-Methode nachweisbar), schwillt bei der Nekrose die Zelle an, wobei deren Plasmamembran zerstört wird. Als Folge kommt es zu lokalen Entzündungen, da Cytoplasma und Zellorganellen in den Extrazellularraum freigesetzt werden, welche durch Makrophagen (Fresszellen) beseitigt werden müssen. Im Vergleich zur Nekrose ist die Apoptose die häufigere Form des Zelltods.

Inhaltsverzeichnis

Vorkommen

Während der Entwicklung eines Organismus ist Apoptose essentiell:

  • bei der Metamorphose von der Kaulquappe zum Frosch oder der Degeneration der Häute zwischen den Fingern/Zehen (Interdigitalhäute) werden gezielt Zellen zur Apoptose angeregt
  • durch apoptotischen Zelltod der Zellen von Glaskörper und Linse des Linsenauges wird die Lichtdurchlässigkeit der Augenlinse erreicht
  • zur Gewährleistung der richtigen „Verschaltung“ von Hirnstrukturen sowie einzelner Nervenzellen sterben bis zur Hälfte aller ursprünglich entstandenen Nervenzellen noch vor der Geburt wieder ab

Aber auch im adulten Organismus ist sie unerlässlich:

  • zur Kontrolle der Zellzahl und der Größe von Geweben
  • bei der Verjüngung von Geweben (z. B. beim Riechepithel der Nase)
  • bei Selektion und Abbau unnötiger oder potentiell schädlicher Zellen des Immunsystems
  • zur Eliminierung entarteter Zellen
  • zur Gewährung der Plastizität im zentralen Nervensystem
  • zur Selektion von Keimzellen (ca. 95 % der Keimzellen werden vor dem Erreichen ihrer Reife apoptotisch getötet)
  • bei der holokrinen Sekretion, d. h. bei den Talgdrüsen des Menschen

Gegenwärtig wird die Apoptose besonders im Zusammenhang mit der Krebsentstehung und verschiedenen Autoimmunerkrankungen erforscht. Ein Ziel der Krebsforschung ist es, kontrollierte Apoptose bei entarteten Zellen auszulösen. Doch auch die Krebszellen nutzen den Apoptosemechanismus, um menschliche Abwehrzellen, sogenannte tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs), auszuschalten. So findet man an der Oberfläche verschiedener Tumorzelllinien ein Apoptose-auslösendes Protein, den CD95-Liganden (Fas Ligand). Diesen Mechanismus bezeichnet man als „Tumor counterattack“.

Die Frage, welche Rolle Apoptose bei neurodegenerativen Krankheiten (wie z. B. Morbus Alzheimer, Chorea Huntington, Morbus Parkinson, ALS) spielt, ist heutzutage ebenfalls heftig diskutiert, und auf diesem Gebiet laufen verschiedenste Forschungen.

Auch in einzelligen Organismen wurden Anzeichen von Apoptose gefunden. In Saccharomyces Cerevisiae werden – besonders in alten Zellen – verschiedene Marker von Apoptose (DAPI, TUNEL-Färbung) sichtbar. Über evolutionäre Gründe für das Vorhandensein von Apoptose in Einzellern wird spekuliert. Eine Theorie besagt, dass sich einzelne schadhafte Zellen opfern und zum Wohle des Kollektivs „Selbstmord“ begehen. Dadurch werden Nährstoffe eingespart, die somit den anderen Zellen zu Verfügung stehen. Ziel ist es schließlich, das Genom zu erhalten, welches ja auch in den anderen Zellen praktisch identisch vorhanden ist.

Histologie

Der Ablauf der Apoptose lässt sich lichtmikroskopisch verfolgen. Zuerst löst sich die betreffende Zelle aus dem Gewebsverband. Im weiteren Verlauf färbt sich die Zelle mehr und mehr eosinophil an und wird zunehmend kleiner. Außerdem bilden sich an der Zellmembran sichtbare Bläschen. Der Zellkern wird kleiner und dichter gepackt. Er kann im Verlauf der Apoptose auch in mehrere Teile zerfallen. Am Ende des Vorgangs bleibt ein homogen eosinophiles Apoptosekörperchen. Dieses wird dann durch Phagozytose abgebaut. Der programmierte Zelltod löst dabei keine Entzündungsreaktion aus.[1]

Bildgebende Verfahren

Die Apoptose lässt sich mittels bildgebender Verfahren, wie beispielsweise Positronen-Emissions-Tomographie oder Fluoreszenzbildgebung (fluorescence imaging) makroskopisch in vivo nachweisen. Als Tracer werden modifizierte Aminosäuren, wie (5-Dimethylamino)-1-napththalinsulfonyl-α-ethyl-fluoralanin (NST-732) oder N,N′-Didansyl-L-cystin, verwendet.[2][3]

Signaltransduktionswege

Schematische Darstellung Signaltransduktionswege.

Der Vorgang der Apoptose lässt sich in zwei Phasen unterteilen: Initiations- und Effektorphase.

Initiationsphase

Bei der Initiationsphase unterscheidet man zwei Vorgänge: Den extrinsischen und den intrinsischen Weg. Man unterscheidet hiernach auch in Apoptose Typ I und Typ II.

extrinsischer Weg – Typ I

Der extrinsische Weg wird eingeleitet durch Ligandenbindung an einen Rezeptor der TNF-Rezeptorfamilie (z. B. CD95). Diese sogenannten Todesrezeptoren besitzen in ihrem zytoplasmatischen Teil eine Todesdomäne (DD, „death domain“). Liganden sind zum Beispiel der Tumornekrosefaktor (TNF) und andere Zytokine, die beispielsweise von T-Lymphozyten abgesondert werden.

Durch die induzierte Trimerisierung des Rezeptors bilden die Todesdomänen eine Struktur, an die nun Adaptermoleküle mit eigener Todesdomäne durch homotypische Interaktionen binden können. In einem ersten Schritt wird das „TNF-Rezeptor assoziierte Protein“ (TRADD) rekrutiert. Anschließend bindet an die DD des TRADD das „Fas assoziierte Protein mit Todesdomäne“ (FADD). FADD besitzt neben der DD auch eine Todeseffektordomäne (DED, „death effector domain“), über die die proCaspase 8 mit ihrer DED an den Komplex bindet. Diese kann sich nun durch die entstandene hohe lokale Konzentration autokatalytisch aktivieren. Die aktive Caspase 8 löst ihrerseits die sogenannte Caspase-Kaskade aus, wodurch in einer signalverstärkenden Rückkopplung weitere Caspase-8-Moleküle aktiviert werden.

Über diesen Mechanismus sterben beispielsweise bei AIDS-Patienten auch zahlreiche nicht infizierte Leukozyten ab: Das HI-Virus regt mittels des Proteins Nef noch nicht erkrankte Abwehrzellen zum programmierten Zelltod an. Der Hemmstoff Fasudil kann diesen Mechanismus unterbinden.

intrinsischer Weg – Typ II

Beim intrinsischen Weg oder der Apoptose des Typs II kommt es durch noch nicht genau bekannte Mechanismen zur Freisetzung von Cytochrom c und anderen pro-apoptotischen Faktoren wie Smac/DIABLO aus den Mitochondrien in das Zytoplasma. Dieser Weg kann ausgelöst werden durch Tumor-Suppressoren, wie beispielsweise p53, einem Transkriptionsfaktor, der durch Schädigung der DNA aktiviert wird. p53 stimuliert die Expression pro-apoptotisch wirkender Mitglieder der Bcl-2 Familie (z. B. Bax, Bad). Diese führen dann zur Freisetzung der pro-apoptotischen Faktoren – wie etwa Cytochrom c – aus dem mitochondrialen Intermembranraum. Es wirken jedoch viele toxische Substanzen wie z. B. Chemotherapeutika auch direkt auf die Mitochondrien und können so die Typ II Apoptose induzieren. Durch die Bindung von Cytochrom c und dATP an Apaf-1 (apoptotischer Protease-Aktivierungsfaktor-1) wird eine Konformationsänderung des Proteins verursacht. Durch diese Konformationsänderung wird die Proteinbindedomäne CARD (Caspase-Rekrutierungs-Domäne) von Apaf-1 zugänglich, so dass sie an die CARD Domäne der Procaspase 9 binden kann. Die Bildung dieses Heterodimers ist eine Voraussetzung für die autolytische Aktivierung der Caspase 9. Dieser Komplex wird Apoptosom genannt und stellt die aktive Form der Caspase 9 dar. Analog zu Caspase 8 initiiert aktive Caspase 9 die Caspase-Kaskade. Eine Signalverstärkung dieses Weges wird innerhalb der Caspase-Kaskade durch Caspase 7 vermittelt, welche nicht nur Substrate spaltet, die an der Ausführung der Apoptose beteiligt sind, sondern ihrerseits auch die Caspase 9 aktiviert.

Zellen, die vielleicht auf Grund einer zu geringen intrazellulären Menge an Caspase 8 nicht die Typ I Apoptose zu initiieren vermögen, können den mitochondrialen Weg zur Signalverstärkung aktivieren. Dazu spaltet die Caspase 8 das zytosolische Protein Bid („BH3 interacting domain death agonist“). Das entstehende C-terminale Spaltprodukt tBid („truncated Bid“) vermittelt nach der Translokation in die Mitochondrien die Freisetzung von pro-apoptotischen Faktoren und führt zur Aktivierung der Caspase 9.

Endoplasmatisches Reticulum stressinduzierter Weg – Typ III

Stressreaktionen des Endoplasmatischen Retikulums, die beispielsweise durch deregulierte Entleerung des ER-Calciumspeichers, Glucosemangel, Hypoxie oder missgefalteten Proteinen („unfolded protein response“) hervorgerufen werden können, können Apoptose initiieren. Es gibt dabei einen Transkriptionsfaktor- und einen Caspase-abhängigen Signalweg.[4][5][6][7]

Ausführungsphase und Caspase-Kaskade

Sogenannte Effektorcaspasen, vornehmlich Caspasen 3, 6 und 7 führen zum apoptotischen Tod der Zelle. Sie sind selbst aktiv am Abbau von Lamin (in der Zellkernmembran) und Actin (Teil des Zytoskeletts) beteiligt. Andererseits aktivieren sie sekundäre Zielproteine (z. B. Caspase aktivierte DNase, CAD, oder andere Caspasen) durch limitierte Proteolyse. Die DNase spaltet genomische DNA an internukleosomalen gekennzeichneten Regionen (linker region) und produziert 180–185 bp Fragmente. Dieses charakteristische Längenmuster lässt sich in einer Agarose-Gel-Elektrophorese als „Apoptoseleiter“ darstellen. Die Darstellung der „Apoptoseleiter“ ist deshalb eine sensitive Methode um Apoptose vom ischämischen oder toxischen Zell-Tod abzugrenzen. Ein weiterer Aspekt ist die caspasevermittelte Unterdrückung der DNA-Reparatur.

Letztlich schnürt sich die Zelle nach und nach in kleinen Vesikeln ab, die wiederum durch spezialisierte „Fresszellen“ (Phagozyten) aufgenommen werden. Im Gegensatz zur Nekrose bleibt hierbei die Zellmembran intakt.

Der Austritt von Cytochrom c aus Mitochondrien ins Zytoplasma, der ein allgegenwärtiges Anzeichen für Apoptose ist, tritt beim extrinsischen Weg erst spät während der Apoptose auf und ist eher Resultat der Apoptose als ihr Auslöser.

Beim extrinsischen Weg unterscheidet man ferner zwischen aktiver (durch Aktivierung von Rezeptoren induziert) und passiver (ausgelöst durch Entzug von Wachstumsfaktoren, z. B. Neurotrophine) Apoptose.

Die wichtigsten bei der Unterdrückung der Apoptose beteiligten Proteine sind die anti-apoptotischen Mitglieder der Bcl-2 Familie (Bcl-2 und Bcl-xL) und die IAPs (Apoptose-inhibitorische Proteine, engl. inhibitor-of-apoptosis proteins), wie beispielsweise Survivin. Weiter stromaufwärts liegen die Proteinkinase B (Alternativbezeichnung: Akt), z. B. in Zusammenhang mit Rezeptoren der Trk-Familie (siehe Neurotrophin) und Transkriptionsfaktoren der FOXO-Familie, und der Transkriptionsfaktor NF-κB.

Nobelpreis für Medizin

Für ihre Entdeckungen, die genetischen Regulation der Organentwicklung und des programmierten Zellsterbens betreffend, erhielten die Wissenschaftler Sydney Brenner (Großbritannien), H. Robert Horvitz (USA) und John E. Sulston (Großbritannien) im Jahre 2002 den Nobelpreis für Medizin.

Einzelnachweise und Quellen

  1. W. Böcker, H. Denk, Ph. U Heitz, H. Moch : Pathologie, 4. Auflage, München, 2008, S. 62
  2. M. Damianovich u. a.: ApoSense: a novel technology for functional molecular imaging of cell death in models of acute renal tubular necrosis. In: Eur J Nucl Med Mol Imaging 33, 2006, S. 281–291. PMID 16317537
  3. R. Aloya u. a.: Molecular imaging of cell death in vivo by a novel small molecule probe. In: Apoptosis 11, 2006, S. 2089–2101. PMID 17051335
  4. Szegezdi E, Fitzgerald U, Samali A: Caspase-12 and ER-stress-mediated apoptosis: the story so far. (PDF) In: Ann. N. Y. Acad. Sci.. 1010, Dezember 2003, S. 186–94. PMID 15033718.
  5. Li J, Lee B, Lee AS: Endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis: multiple pathways and activation of p53-up-regulated modulator of apoptosis (PUMA) and NOXA by p53. (PDF) In: J. Biol. Chem.. 281, Nr. 11, März 2006, S. 7260–70. doi:10.1074/jbc.M509868200. PMID 16407291.
  6. Shiraishi H, Okamoto H, Yoshimura A, Yoshida H: ER stress-induced apoptosis and caspase-12 activation occurs downstream of mitochondrial apoptosis involving Apaf-1. In: J. Cell. Sci.. 119, Nr. Pt 19, Oktober 2006, S. 3958–66. doi:10.1242/jcs.03160. PMID 16954146.
  7. Zou CG, Cao XZ, Zhao YS, et al.: The molecular mechanism of endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis in PC-12 neuronal cells: the protective effect of insulin-like growth factor I. In: Endocrinology. 150, Nr. 1, Januar 2009, S. 277–85. doi:10.1210/en.2008-0794. PMID 18801901.

Literatur

  • Hubert Hug: Apoptose: Die Selbstvernichtung der Zelle als Überlebensschutz. In: Biologie in unserer Zeit. Band 30(3), 2000, S. 128–135, ISSN 0045-205X.
  • Stefan Grimm: Die Apoptose: Programmierter Zelltod. In: Chemie in unserer Zeit. Band 37(3), 2003, S. 172–178, ISSN 0009-2851
  • Fritz Höffeler: Die Maschinerie der Apoptose: Chronik eines angekündigten Todes. In: Biologie in unserer Zeit. Band 34(1), 2004, S. 1623, ISSN 0045-205X.
  • Hengartner MO: The biochemistry of apoptosis. In: Nature. 407, Nr. 6805, Oktober 2000, S. 770–6. doi:10.1038/35037710. PMID 11048727.
  • Yuan J, Yankner BA: Apoptosis in the nervous system. In: Nature. 407, Nr. 6805, Oktober 2000, S. 802–9. doi:10.1038/35037739. PMID 11048732.

Weblinks

Wiktionary Wiktionary: Apoptose – Bedeutungserklärungen, Wortherkunft, Synonyme, Übersetzungen

Wikimedia Foundation.

Schlagen Sie auch in anderen Wörterbüchern nach:

  • apoptose — ● apoptose nom féminin Mécanisme de mort cellulaire programmée, intervenant pendant le développement de l embryon et permettant la différenciation des organes définitifs à partir des structures embryonnaires. apoptose n. f. BIOL Destruction… …   Encyclopédie Universelle

  • Apoptose —  Pour l’article homonyme, voir Apoptose (projet musical).  Une cellule enclenche un processus apoptotique. Il s agit là d un des multiples scenari de l apoptose : le processus est ici déclenché suite aux signaux émis par une ce …   Wikipédia en Français

  • Apoptose — Эта страница требует существенной переработки. Возможно, её необходимо викифицировать, дополнить или переписать. Пояснение причин и обсуждение на странице Википедия:К улучшению/20 октября 2012. Дата постановки к улучшению 20 октября 2012 …   Википедия

  • Apoptose — Apo|pto|se auch: Apop|to|se 〈f. 19; Biol.; Med.〉 genetisch begründetes Absterben von Zellen, programmierter Zelltod ● bestimmte Autoimmunerkrankungen sind auf zu geringe Apoptose zurückzuführen; die Rolle der Apoptose bei der Entstehung von Krebs …   Universal-Lexikon

  • Apoptose — A|po|pto|se auch: A|pop|to|se 〈f.; Gen.: , Pl.: n; Biol.; Med.〉 genetisch begründetes Absterben von Zellen, programmierter Zelltod; bestimmte Autoimmunerkrankungen sind auf zu geringe Apoptose zurückzuführen; die Rolle der Apoptose bei der… …   Lexikalische Deutsches Wörterbuch

  • Apoptose — Apop|to|se* die; , n <zu ↑apo... u. gr. ptõsis »das Fallen«> genetisch programmierter Zelltod, der für die Entwicklung vielzelliger Organismen notwendig ist (Biol.) …   Das große Fremdwörterbuch

  • Apoptose — Apo|p|to|se, die; , n <griechisch> (notwendiger, genetisch programmierter Zelltod) …   Die deutsche Rechtschreibung

  • Apoptose-Inhibitor — Apoptose Inhibitoren (engl. Inhibitor of apoptosis protein, IAP), sind eine Familie von Proteinen, die erstmals bei Baculoviren entdeckt wurden und als endogene Inhibitoren für die Apoptose (programmierter Zelltod) wirken. Inhaltsverzeichnis 1… …   Deutsch Wikipedia

  • Apoptose (projet musical) — Apoptose, terme médical par lequel on désigne la mort cellulaire programmée , est le nom d un projet musical solo (one man project) allemand de dark ambient, signé sur le label de même nationalité Tesco Organisation. Le premier album, Nordland,… …   Wikipédia en Français

  • Proteine inhibitrice de l’apoptose liee au chromosome X — Protéine inhibitrice de l’apoptose liée au chromosome X La protéine inhibitrice de l’apoptose liée au chromosome X (XIAP) fait partie de la famille des protéines inhibitrices de l’apoptose (IAPs)(1). XIAP a été identifié par Duckett et al. en… …   Wikipédia en Français

Share the article and excerpts

Direct link
Do a right-click on the link above
and select “Copy Link”