Penizilline


Penizilline
Strukturformel des Penicillins

Penicillin ist eines der ältesten verwendeten Antibiotika, dem neben seinem großen medizinischen Nutzen auch die Vorreiter-Rolle für die wissenschaftliche Verwendung dieser Wirkstoffgruppe zugeschrieben wird. Nach seiner Entdeckung wurde die enorme Bedeutung der Antibiotika für die Medizin erkannt, was das moderne Verständnis der Bedeutung bakterieller Krankheitserreger maßgeblich beeinflusst und revolutioniert hat.

In den Jahrzehnten nach seiner Entdeckung trug Penicillin zur Rettung unzähliger Menschenleben bei. Obwohl es heute zahlreiche Bakterienstämme gibt, die gegen dieses Antibiotikum resistent sind, kann es noch immer weltweit erfolgreich eingesetzt werden. Die Bildung von Penicillin-resistenten Stämmen gilt zudem als Beweis für beobachtete Evolution und somit als einer der empirischen Belege für die Darwinsche Evolutionslehre.

Penicillin gehört zur Gruppe der β-Lactam-Antibiotika. Die Summenformel lautet R-C9H11N2O4S, wobei „R“ für eine variable Seitenkette steht. Neben der Bakterien-abtötenden Wirkung hat es auch eine Wirksamkeit als Gegenmittel bei Vergiftungen mit Amanitin, einem Gift der Knollenblätterpilze.

Inhaltsverzeichnis

Pharmakologie

Apothekenschaufenster 1954

Penicillin wird gewöhnlich in zwei verschiedenen Formen verwendet: Benzylpenicillin oder Penicillin G, das injiziert werden muss, und Phenoxymethylpenicillin oder Penicillin V, das säurestabil ist und in Tablettenform zur Verfügung steht. Das recht enge Wirkungsspektrum von Penicillin V veranlasste die Suche nach Derivaten, die gegen eine größere Zahl verschiedener Infektionserreger wirksam sein sollten. Der erste Schritt war die Entwicklung von Ampicillin, das eine gute Wirksamkeit gegen grampositive und gramnegative Erreger aufweist und relativ preiswert zu haben ist. Ein weiterer Fortschritt war das gegen das bakterielle, Antibiotika abbauende Enzym β-Lactamase-resistente Flucloxacillin, das man deshalb gegen β-Lactamase-produzierende Bakterien wie Staphylokokken einsetzen kann.

Wirkungsweise

Penicillin und seine Derivate wirken bei der Zellteilung der Bakterien indirekt abtötend (bakterizid), indem sie Wachstum und Vermehrung der Bakterien unterbinden. Das Grundgerüst des Penicillins besteht aus 6-Aminopenicillansäure, einem bicyclischen Dipeptid aus Cystein und Valin, weswegen es von dem bakteriellen Enzym D-Alanin-Transpeptidase erkannt wird. Es verhindert durch Bindung seines dann geöffneten β-Lactam-Rings die vollständige Ausbildung neuer Zellwände und behindern so die Zellwandsynthese (speziell das Quervernetzen der Peptidoglycane), ohne die die Bakterien meist schnell absterben. Die Wirkung von Penicillin lässt also (individuell) wachsende Bakterien absterben, nicht aber nicht-wachsende: Schon ausgereifte („erwachsene“) Bakterien beeinflusst das Antibiotikum nicht mehr, da ihre Zellwand schon vollständig ausgebildet ist und für Penicillin kein Angriffspunkt mehr sein kann. Diese Bakterien werden aber fast immer durch die körpereigene Immunabwehr der Patienten oder bei ihrem nächsten Vermehrungszyklus, wenn sie wieder neue Zellwandbestandteile erzeugen müssen, vom Antibiotikum vernichtet – daher muss Penicillin auch eine gewisse Folgezeit nach Abklingen der Symptome weiter verabreicht werden. Penicillin kann also nur wirken, wenn die Bakterien in ihrem Wachstum ansonsten unbehindert sind; so soll Penicillin nicht zusammen mit Medikamenten verabreicht werden, die die Bakterien an der Vermehrung hindern, da man sonst therapeutisch selbst den Ansatzpunkt der Penicillin-Wirkungsweise versperrt.

Penicillin blockiert nicht nur die Teilung von Bakterien, inklusive der Cyanobakterien, sondern auch die Teilung der Cyanellen, der photosynthetisch aktiven Organellen der Glaucocystaceae, sowie der Chloroplasten von Blasenmützenmoosen[1]. Auf die Teilung der Plastiden der höher entwickelten Gefäßpflanzen wie beispielswiese bei Tomaten haben sie jedoch keinen Effekt. Dies ist ein Hinweis darauf, dass bei höheren Pflanzen durch erfolgte, evolutionäre Veränderungen der Plastidteilung β-Lactam-Antibiotika im Allgemeinen auf Chloroplasten keine Wirkung mehr zeigen.[1]

Bevor man Penicillin als Antibiotikum verabreicht, sollte genau geklärt werden, um welchen bakteriellen Erreger es sich handelt. Penicillin wirkt nicht gegen gramnegative Bakterien (mit Ausnahme gramnegativer Kokken wie beispielsweise Neisserien), die über ihrer Zellmembran noch eine zusätzliche äußere Membran besitzen. Diese macht den Angriff des Penicillins unmöglich, da es in die Ausbildung der darunter liegenden Peptidoglycanschicht eingreifen muss. Daher ist der Einsatz von Penicillin nur bei grampositiven Bakterien sinnvoll. Gegen gramnegative Bakterien werden Modifikationen wie zum Beispiel Aminopenicilline (z.B. Ampicillin, siehe oben) eingesetzt

Resistenzen

Zahlreiche klinisch vorkommende Bakterien sind heute bereits gegen Penicillin resistent, was dazu führt, dass ständig neue β-Lactam-Antibiotika entwickelt werden müssen. Besonders kritisch ist allerdings zu bewerten, dass es auch häufig zu sogenannten Kreuzresistenzen kommt, sodass Keime, die einmal eine Resistenz gegen Penicilline entwickelt haben, auch gegen andere β-Lactam-Antibiotika (z. B. Cephalosporine) unempfindlich werden.

Die resistenten Mutationen würden eigentlich keinen Schaden anrichten, da sie nur in geringem Maße auftreten. Wirkt jedoch das Penicillin auf die anderen, nicht resistenten Bakterienzellen und eliminiert diese, so kann sich eine resistente Bakterienzelle viel besser fortpflanzen und wird damit zur Gefahr, da die Zelle ihre Mutation an die Folgegenerationen weitervererbt.

Dies ist nicht auf einen Bakterienstamm begrenzt, da die einzelnen Bakterienarten sich untereinander austauschen und somit auch Resistenzgene weitertragen können. Der Vorgang der Resistenzentwicklung ist ein sehr anschauliches Beispiel der Darwin'schen Evolutionslehre (natürliche Selektion); aufgrund der raschen Teilung und Generationenfolge werden die besser an ihre Umwelt angepassten (resistenten) Bakterien selektiert und bilden die Grundlage für spätere Generationen. Die Bildung von Penicillin-resistenten Stämmen gilt als einer der ersten experimentellen Beweise für beobachtete Evolution. Biologische Grundlage der Wirkstoffgruppe ist die Konkurrenz zwischen den beiden Organismenstämmen Pilze und Bakterien, die auf dieselben Ressourcen angewiesen sind, wobei die Pilze sich mit antibakteriellen wachstumshemmenden Substanzen gegen die Bakterien schützen.

Nebenwirkungen

Ein weiterer, nicht gering zu schätzender Nachteil des Penicillins und seiner Derivate liegt in der recht häufigen Allergie der Patienten gegen diese Medikamente (ca. bei einem von 7000 Patienten). Die allergischen Reaktionen können dabei von leichter Hautrötung bis zum anaphylaktischen Schock reichen.

Geschichte

Entdeckung

Die Entdeckung dieses Wirkstoffs begann mit einer verschimmelten Bakterienkultur: Alexander Fleming, der sich am St. Mary's Hospital in London mit Staphylokokken beschäftigte, hatte 1928 vor den Sommerferien eine Agarplatte mit Staphylokokken beimpft und dann beiseite gestellt. Bei seiner Rückkehr entdeckte er, dass auf dem Nährboden ein Schimmelpilz (Penicillium notatum) gewachsen war und dass sich in der Nachbarschaft des Pilzes die Bakterien nicht vermehrt hatten. Fleming nannte den bakterientötenden Stoff, der aus dem Nährmedium gewonnen werden konnte, Penicillin.[2] Er untersuchte die Wirkung des Penicillins auf unterschiedliche Bakterienarten und tierische Zellen; dabei stellte er fest, dass Penicillin nur grampositive Bakterien wie Staphylokokken, Streptokokken oder Pneumokokken abtötete, nicht aber gramnegative Bakterien wie beispielsweise Salmonellen. Auch für weiße Blutkörperchen, für menschliche Zellen oder für Kaninchen erwies es sich als ungiftig. Fleming kam trotz dieser Kenntnis offenbar nicht auf die Idee, Penicillin als Medikament einzusetzen.

Fast 10 Jahre später – 1938 – machten sich Howard W. Florey, Ernst B. Chain und Norman Heatley daran, systematisch alle von Mikroorganismen gebildeten Stoffe zu untersuchen, von denen bekannt war, dass sie Bakterien schädigten. So stießen sie auch auf Flemings Penicillin. Sie reinigten es und untersuchten seine therapeutische Wirkung zunächst an Mäusen und dann auch an Menschen. 1939 isolierte Dubos vom Rockefeller Institute for Medical Research aus menschlichen Tränen das Tyrothricin und zeigte, dass es die Fähigkeit besaß, bestimmte bakterielle Infektionen zu heilen. 1941 unternahmen Florey und Chain den ersten klinischen Test, der allerdings nur auf wenige Personen beschränkt war. Da die Herstellung von Penicillin noch sehr mühsam war, gewannen sie ihn sogar aus dem Urin der behandelten Personen zurück.

Mit dem Ausbruch des Zweiten Weltkriegs war den Alliierten daran gelegen, für ihre verwundeten Soldaten ein wirksames Medikament zu entwickeln. Die Antibiotika-Forschung verlagerte sich in die USA und nahm dort einen rasanten Verlauf. Man fand heraus, dass es günstiger ist, den Pilz in geeigneten flüssigen Nährmedien zu kultivieren. Außerdem züchteten sie neue Stämme von Penicillium chrysogenum, die mehr Penicillin produzieren. Damit stand der Stoff als Medikament in der notwendigen Menge zur Verfügung. 1945 erhielten Fleming, Chain und Florey für ihre Entdeckung, die einen Wendepunkt in der Geschichte der Medizin markiert, gemeinsam den Nobelpreis.[3] Der Wirkstoff beendete das seit der Antike bestehende medizinische Problem, dass chirurgische Verletzungen aufgrund einfacher Wundinfektionen auch lange nach den Kriegshandlungen zum Tod der Betroffenen führen können und wurde deshalb auch nach dem Krieg noch in der Bevölkerung als Wundermedizin angesehen. Die Deutschen verkannten die Bedeutung der Antibiotika völlig und konzentrierten sich auf die Weiterentwicklung der Sulfonamide, die auch heute noch eingeschränkt gebräuchlich sind, in die Wirkstoffgruppe der Chemotherapeutika fallen, aber bei Behandlungserfolgen und Gebrauchseigenschaften weit hinter den Antibiotika zurück stehen.

Frühere Arbeiten

Schon die Nubier verwendeten ein Bier mit antibakteriellen Wirkstoffen. Die Alten Ägypter versorgten Entzündungen mit aus Getreide gebrauten Heiltränken. In der Antike und im Mittelalter legten Chirurgen schimmelige Lappen auf Wunden, um Infektionen vorzubeugen. Die Wirkstoffe wurden jedoch nicht als solche erkannt, der Begriff des Antibiotikums wurde erst mit dem Penicillin eingeführt.

Fleming war jedoch nicht der erste neuzeitliche Wissenschaftler, der entdeckte, dass Schimmelpilze Bakterienwachstum hemmen können: Schon 1870 hatte John Scott Burdon-Sanderson einen Zusammenhang zwischen Schimmelpilzen und Bakterienwachstum erkannt. 1884 behandelte Joseph Lister den Abszess einer Krankenschwester mit einem Penicillium-Schimmelpilz, veröffentlichte die Ergebnisse jedoch nicht. 1896 führte Ernest Duchesne einen erfolgreichen Tierversuch mit Meerschweinchen durch. Alle diese Erkenntnisse blieben jedoch ohne Resonanz in der wissenschaftlichen Welt und wurden völlig verkannt.

Weitere Entwicklung

Auch Flemings Veröffentlichungen fanden zunächst kaum Beachtung. Erst im Zweiten Weltkrieg erzielte das Penicillin den Durchbruch. Dabei spielte eine Rolle, dass die Sulfonamide, von denen ein Wirkstoff unter dem Handelsnamen Prontosil® das erste praktisch eingesetzte Antibiotikum war, in Deutschland hergestellt und von deutschen Firmen patentiert waren, sodass sie für die Kriegsgegner nach Kriegsausbruch nicht mehr in der gleichen Weise verfügbar waren. Erst in der weiteren Forschung stellten sich die Vorzüge des Penicillins gegenüber dieser Wirkstoffklasse heraus. Die Deutschen setzten jedoch bis Kriegsende weiterhin auf Sulfonamide.

1939 interessierten sich Howard Walter Florey und Ernst Boris Chain für das Penicillin. Norman Heatley gelang es, Penicillin aus der Kulturflüssigkeit, in der man die Schimmelpilze züchtete, zu extrahieren und zu reinigen. Am 24. August 1940 fand ein Tierversuch an 50 Ratten statt, die mit einer tödlichen Dosis Streptokokken infiziert wurden. Die Hälfte von ihnen erhielt Penicillin, und nur eine aus dieser Gruppe starb. Die Ratten, die kein Penicillin erhielten, starben innerhalb weniger Stunden. Dieses Tier-Experiment stellte überraschend die kraftvolle Wirkung des Penicillins heraus, die bei diesem aggressiven Bakterienstamm nicht erwartet wurde.

Am 12. Februar 1941 wurde der erste Patient mit dem gewonnenen Penicillin behandelt. Es handelte sich um einen 43-jährigen Londoner Polizisten, der sich beim Rasieren geschnitten und durch Infektion der Wunde eine Blutvergiftung erlitten hatte. Nach fünf Tagen Behandlung war das Fieber verschwunden. Die Penicillinvorräte waren jedoch aufgebraucht und die Behandlung musste abgebrochen werden. Nachdem der Mann einen Monat später verstarb, wurde klar, dass eine erfolgreiche Behandlung mit Penicillin erfordert, auch über den symptomatischen Zeitraum hinaus Dosen zu verabreichen. Dies stellte retrospektiv die Notwendigkeit heraus, dass Antibiotika grundsätzlich länger eingenommen werden müssen, als die sichtbaren Beschwerden andauern. Ein vorzeitiger Abbruch birgt immer das Risiko eines Krankheitsrückfalls, auch heute oftmals nur behandelbar durch Einsatz alternativer Antibiotika.

Erst als Florey und Heatley in die USA flogen, um dort für Penicillin zu werben, wurde das allgemeine Interesse an Penicillin geweckt, besonders beim amerikanischen Militär. Zunächst suchte man nach einem Pilzstamm, der mehr Penicillin produziert. Dazu sammelte die amerikanische Luftwaffe Bodenproben von möglichst vielen Flugplätzen weltweit. Der ergiebigste Stamm, Penicillium chrysogenum, wurde jedoch auf einer verschimmelten Melone vor dem Forschungsinstitut entdeckt.

Industrielle Produktion

Historische Werbung für Penicillin als Gonorrhoe-Therapie

Nachdem 1940 und 1941 der "Oxforder Kreis" um E. B. Chain und H. W. Florey ein Verfahren zur Produktion und Isolierung von Penicillin in "Lancet" veröffentlichte, wurden ab 1942 die ersten industriellen Penicillinproduktionen gestartet, allen voran Glaxo und ICI in England, Merck & Co., Pfizer & Co. und Squibb & Sons in den USA sowie Schott Jena (vorangetrieben durch Hans Knöll) in Deutschland. Ab 1942 wurde auch bei den Farbwerken Hoechst an Penicillin geforscht. Die Forscher mussten sich dabei auf die knappen Veröffentlichungen Flemings stützen. Hoechst hatte auch nicht den ergiebigen Chrysogenum-Stamm zur Verfügung. Eine Probe dieses Stamms schickte erst 1950 im Rahmen einer Zusammenarbeit der US-Konzern Merck & Co. nach Deutschland. 1945 war die in den USA produzierte Penicillinmenge 20-mal größer als die in Europa produzierte Menge.[4] Gewöhnlicher Mais, in Wasser eingeweicht, von den Amerikanern corn steep liquor genannt (Maisquellwasser), erwies sich als ideales Nährmedium für den Pilz. Dabei wurde (1944 bei Pfizer) das zunächst angewandte Oberflächenverfahren (Emerskultur) durch das Submersverfahren (Flüssigkultur im Rührkesselreaktor) abgelöst, mit dem höhere Produktivitäten erreicht wurden. Im Oktober 1944 wurden die ersten Injektionspräparate hergestellt. 1943 boten 22 Firmen Penicillin an [5] . Es blieb zunächst hauptsächlich verwundeten Soldaten vorbehalten, denn die Produktionsmenge reichte noch nicht aus, um auch alle zivilen Patienten damit zu behandeln. Seit 1944 waren die USA jedoch in der Lage, ihren gesamten zivilen und militärischen Bedarf an Penicillin zu decken. Hingegen war in Europa nach dem Zweiten Weltkrieg die Nachfrage groß und die Penicillinproduktion reichte hier nicht für alle Patienten. Es entwickelten sich Schmuggel und Schwarzhandel mit Penicillin, was auch Thema des Films Der dritte Mann ist.

In den Jahrzehnten nach dem Zweiten Weltkrieg entwickelte sich die Nederlandsche Gist-en Spiritusfabriek (NG&SF), später Gist Brocades, heute DSM, zum weltgrößten Penicillinhersteller. Heute produziert die DSM Penicillin im Rahmen von Joint Ventures in China, während die Sandoz GmbH in Kundl (Österreich) heute den größten Produktionsstandort für Penicillin in der westlichen Welt betreibt.

Quellen

  1. a b Kasten, B. und Reski, R. (1997): β-lactam antibiotics inhibit chloroplast division in a moss (Physcomitrella patens but not in tomato (Lycopersicon esculentum). In: J. Plant Physiol. 150, 137–140; PDF (freier Volltextzugriff, engl.)
  2. Fleming A: „On the antibacterial action of cultures of a penicillium, with special reference to their use in the isolation of B. influenzæ.“ Br J Exp Pathol 10 (31): 226–36. (1929)
  3. nobelprize.org: Nobelpreis für Medizin 1945
  4. Pieroth I: „Penicillinherstellung. Von den Anfängen bis zur Großproduktion" Heidelberger Schriften zur Pharmazie- und Naturwissenschaftsgeschichte, Bd. 9, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart 1992, ISBN 978-3-8047-1248-5
  5. Marshall L: "Im Schatten der chemischen Synthese. Industrielle Biotechnologie in Deutschland (1900 - 1970)" Campus Verlag, Frankfurt, 2000. ISBN 3-593-36585-5

Literatur

Weblinks

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