Atypika

Atypische Neuroleptika (syn. atypische Antipsychotika, oder kurz Atypika) sind Arzneimittel, die in der Psychiatrie zur Behandlung von Psychosen eingesetzt werden. Sie unterscheiden sich von den typischen Neuroleptika im Allgemeinen dadurch, dass sie die „typischen“ Nebenwirkungen der zugehörigen Arzneistoffe signifikant seltener aufweisen. Insbesondere verursachen Atypika in bereits antipsychotisch wirksamer Dosis kaum oder keine extrapyramidal-motorischen Störungen (EPMS).

Diese Substanzgruppe ist jedoch strukturchemisch und pharmakologisch heterogen (unterschiedlich). Gemeinsamkeiten zwischen den Einzelstoffen sind rar oder erstrecken sich nicht auf sämtliche Atypika. Erschwerend kommt hinzu, dass im Kontext des Pharma-Marketings jeder neue Wirkstoff als „Atypikum“ bezeichnet wird, da der Begriff wegen der erhofften Verträglichkeitsvorteile positiv besetzt ist.

Begriffsentwicklung

Der Begriff Atypisches Neuroleptikum entstand mit der Einführung von Clozapin in die Schizophrenie-Therapie (siehe Abschnitt Geschichte im Artikel Clozapin) und bezog sich zunächst auf das völlige Fehlen von Parkinson-Symptomen und Dyskinesien selbst unter hohen Clozapin-Dosen. Alle seither mit dem Ziel einer störwirkungsarmen oder EPMS-freien antipsychotischen Therapie entwickelten Atypika verursachen jedoch Parkinsonismus, wenn auch in geringerem Umfang als die klassischen Neuroleptika.

Die Definition änderte sich in der Folge mehrfach. Beispielsweise wurde zeitweilig die Wirkung auf einzelne Dopamin-Rezeptoren (D₂, D₄) als definierende Gemeinsamkeit angesehen, später vermutete man bestimmte Kombination solcher Rezeptoreffekte. Diese Ansätze wurden bislang stets durch neue Befunde widerlegt. Ein weiterer gescheiterter Definitionsversuch stützte sich auf die vermeintliche Wirkung bei ansonsten therapierefraktären Patienten.

Gemessen an der ursprünglichen Bedeutung wäre Clozapin bis heute das einzige „echte“ Atypikum.

Ansätze zur Begriffsbestimmung

Definition anhand der Wirkung

Rate extrapyramidal-motorischer Störungen

Lehrbücher der Psychiatrie und der Pharmakologie nennen in der Regel nur die geringere EPMS-Rate als charakteristische Gemeinsamkeit der Atypika. Trotz dieser zentralen Bedeutung existieren keine Grenzwerte oder quantifizierbare Befunde zu (Teil-)Wirkungen. Generell gilt als bestimmend, dass EPMS und Dyskinesien bei bereits antipsychotisch wirksamen Dosierungen weitgehend fehlen sollen.

• Problem: Es liegen für einzelne Atypika Studien vor, in denen diese Stoffe eine den „typischen“ Neuroleptika vergleichbare Parkinson-Inzidenz zeigten (z.B. Risperidon vs. Flupentixol, [3]). Dies unterstreicht die Unzulänglichkeit dieser Definition.

Wirkung auf Minussymptome

Atypika sollen eine bessere Wirksamkeit gegen Negativsymptome aufweisen als die klassischen Neuroleptika. Autoren wie Möller oder Benkert/Hippius vertreten hierzu gegensätzliche Standpunkte.

• Problem: Die verwendeten Testinstrumente (v.a. Rating-Skalen) lassen keine klare Abgrenzung und keine ätiologische Zuordnung der Negativsymptome zu. Symptome wie Rückzug oder gedrückte Stimmung könnten im Einzelfall willkürlich als primär (Ausdruck der Erkrankung) oder sekundär (Folge der persönlichen Situation, Klinikumgebung, etc.) gelten. Geringe Spezifität bzw. Validität sind schlechte Voraussetzungen für die Datenerhebung und -interpretation in Studien. Daher ist die für alle Atypika reklamierte Wirkung auf Minussymptome zumeist mehr Werbebotschaft als ein sinnvolles, nachprüfbares Kriterium.

Definition nach Rezeptorbindungsprofil

Eine zur Abgrenzung gegen ältere Stoffe häufig bemühte Eigenschaft atypischer Neuroleptika ist deren antagonistische Wirkung an 5-HT₂- bzw. 5-HT_2A-Rezeptoren. Auf diesem Mechanismus soll gemeinsam mit der antidopaminergen Wirkung die klinische Besserung (speziell der Minussymptome) und die geringere EPMS-Rate beruhen. Bezüglich des günstigeren Parkinson-Potenzials existieren mehrere konträre Hypothesen.

• Problem: Inzwischen wurde auch bei einigen "typisch" wirkenden Stoffen ein 5-HT₂-Antagonismus gefunden. Überdies entspricht das neuere Antipsychotikum Aripiprazol als Dopamin-Partialagonist nicht dem Schema bisheriger Atypika.

Definition durch Ausschluss

Eine unübliche, aber sachlich überzeugende Möglichkeit der Begriffserklärung besteht im Ausschluss der chemisch definierten Gruppen älterer Neuroleptika, die in Abhängigkeit von Dosis und Potenz typischerweise EPMS auslösen.

„Atypisch“ wären demnach diejenigen Antipsychotika, die nicht zu einer der folgenden Substanzklassen gehören:

• Butyrophenone,
• Diphenylbutylpiperidine,
• Phenothiazine/Thioxanthene.

Dieser Ansatz entspräche der Realität: Einerseits würde kein Vertreter dieser Stoffklassen zu den Atypika gerechnet werden, selbst wenn sein EPMS-Potenzial dem neuerer Substanzen gleichkäme. Andererseits werden künftige Neuroleptika kaum aus diesen Stoffgruppen stammen - mangels Erfolgsaussichten finden seit Jahren keine entsprechenden Phase II/III-Prüfungen mehr statt.

Arzneistoffe

Folgende Substanzen werden zu den Atypika gerechnet:

• Clozapin-Gruppe (trizyklische Atypika)
  • Clozapin (einziges Atypikum ohne EPMS-Risiko)
  • Clothiapin
  • Zotepin
  • Olanzapin
  • Quetiapin
• Benzisoxazol-/Benzisothiazol-Derivate
  • Risperidon
  • Paliperidon
  • Ziprasidon
• weitere Wirkstoffe
  • Aripiprazol (i.w.S. strukturverwandt mit Risperidon/Ziprasidon)
  • Sertindol

• Sonderfälle: Benzamide
  • Sulpirid
  • Amisulprid.

Die Einordnung von Sulpirid wird uneinheitlich gehandhabt, da der Begriff Atypikum erst nach Einführung des Sulpirids populär wurde und bei dessen Bewertung in der Praxis keine Rolle spielte. Die Analogsubstanz Amisulprid dürfte ebenfalls nicht sicher als Atypikum gelten. Die beiden Benzamide unterscheiden sich pharmakologisch von den übrigen Neuroleptika, sowohl von den älteren als auch den neueren Vertretern.

Zusammenfassung, Ausblick

Der Begriff „atypisches Neuroleptikum“ (oder atypisches Antipsychotikum) ist unzureichend definiert und eignet sich mangels Aussagekraft nicht zur Charakterisierung eines Arzneistoffs.

Dennoch wird diese Bezeichnung in der Praxis der Psychiatrie und durch Arzneimittelhersteller sehr oft verwendet. Anspruchsvolle Lehrbücher der Pharmakologie und Toxikologie [1] bzw. der Pharmakopsychiatrie [2] verzichten auf den weitgehend unsinnigen Begriff oder weisen auf die Problematik des Schlagworts atypisch hin.

Bei Einbeziehung jüngster Erkenntnisse ([4], vgl. [5]) und kritischer Würdigung der bisherigen Befunde muss bezweifelt werden, dass Atypizität überhaupt ein relevantes Charakteristikum neuerer Neuroleptika oder gar ein Kriterium für die Auswahl eines Antipsychotikums darstellt. Die Datenlage weist auf einen dosisabhängigen antipsychotischen Effekt sämtlicher Neuroleptika in Korrelation zur antidopaminergen Wirkkomponente bei variablem Störwirkungspotenzial (so auch [2], S. 30ff.).

Ein im März 2006 publiziertes systematisches Review bisheriger Atypika-Studien fand dementsprechend wenig Gemeinsamkeiten zwischen den Einzelstoffen und kaum Vorteile für bestimmte Substanzen. Empfehlungen konkreter Medikamente entbehrten daher der Grundlage; ratsam sei eine an den konkreten Erkrankungsfall angepasste, individualisierte Arzneitherapie [6].

Mit Einführung der Atypika war zunächst auch die Hoffnung verbunden, dass diese Medikamente aufgrund ihres Profils im Vergleich zu den klassischen Neuroleptika für die Patienten besser verträglich seien, d.h. vor allem weniger stigmatisierende Nebenwirkungen aufweisen würden. Insbesondere erhoffte man sich aus diesem Grund auch eine Verbesserung der kontinuierlichen Einnahme dieser Medikamente und langfristig damit verbunden auch eine geringere Absetzrate mit einer Reduzierung des Rückfallrisikos. Ernüchternd war in diesem Zusammenhang die Publikation der sogenannten CATIE Studie ^[1], deren Ergebnisse ( Phase 1 ^[2] und Phase 2 ^[3] ) deutlich machten, dass die Patienten nach wie vor dazu tendieren, auch eine Medikation mit den gemeinhin als gut verträglich beschriebenen Atypika ebenfalls relativ rasch wieder abzusetzen. Die Ergebnisse der methodisch umsichtig durchgeführten Studie legen den (provokativen) Schluss nahe, dass es wahrscheinlich – zumindest im Hinblick auf Wirkungen und Nebenwirkungen – gar keine so erheblichen Unterschiede zwischen den klassischen Neuroleptika und den atypischen Neuroleptika gibt, wie es immer beschrieben wurde. In der Folge von CATIE kam es zu heftiger Kritik an der Studie aus der Sicht der etablierten Universitätpsychiatrie ^[4] .

Die Ergebnisse der Catie Studie konnten inzwischen durch die im Jahre 2006 veröffentlichte sogenannte CUtLASS Studie ^[5] erneut bestätigt werden. Auch diese – mit öffentlichen Geldern geförderte – Studie kommt zu dem Ergebnis, dass für einen Untersuchungszeitraum von einem Jahr im Hinblick auf die Krankheitssymptomatik, insbesondere aber auch im Hinblick auf die Lebensqualität der untersuchten Patienten keine Überlegenheit der SGA (second generation antipsychotics) gegenüber den FGA (first generation antipsychotics) zu verzeichnen ist. Die Studienergebnisse weisen im Gegenteil sogar auf eine Überlegenheit der klassischen FGA Neuroleptika hin.

Eine ebenfalls mit öffentlichen Mitteln geförderte im Januar 2007 veröffentlichte Studie der AHRQ (Agency for Healthcare Research and Quality), beschäftigt sich mit der Problematik des weitverbreiteten Off-Label Use der Atypika bei Patienten mit Depressionen, Demenzen, Persönlichkeitsstörungen, Zwangsstörungen, Autismus u.a. ^[6]. Die Metastudie kommt nach Auswertung von 84 Studien zu dem Ergebnis, dass es derzeit keine ausreichend wissenschaftlich begründeten Hinweise für den off label Einsatz der Atypika bei diesen Erkrankungen gibt.

Die genannten Studien weisen zudem auf ein weiteres Problem hin: Es wird deutlich, dass sogenannte industriegesponserte Medikamentenstudien zu deutlich günstigeren (werbewirksameren) Ergebnissen im Hinblick auf die Bewertung von innovativen Medikamenten führen, als dies bei nicht privat, sondern mit öffentlichen Mitteln geförderten Studien (wie der CATIE Studie) der Fall ist.

Allgemein rückt inzwischen zunehmend ins Bewusstsein, dass auch die Einnahme von Atypika nicht nur in Einzelfällen für den Patienten mit nicht unerheblichen, subjektiv belastenden gesundheitlichen Risiken ^[7] verbunden sein kann, wie man sie auch von den klassischen Neuroleptika her schon länger kennt.

Solche Nebenwirkungen haben – unabhängig von ihrem stigmatisierenden Charakter – wiederum unbestritten Einfluss auf die Lebensqualität und vor allem auch die Lebenserwartung. Deshalb liegt es nahe, dass Autoren – bei teilweise geäußerter Kritik an methodischen Detailproblemen der CATIE Studie – den Aspekt der Lebensqualität als zielführend für die Beurteilung der Auswahl eines geeigneten Neuroleptikums definieren und in diesem Sinne – unabhängig von theoretischen Diskursen über die vermeintliche Überlegenheit eines Medikamentes gegenüber einem anderen – für eine „individualisierte Therapieanpassung“ plädieren. ^[8]

Kritisiert wird dabei, dass diese Sichtweise in den gegenwärtigen S3 Behandlungsleitlinien zur Schizophrenie noch nicht ausreichend Berücksichtigung gefunden habe, da hier Atypika ausdrücklich als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung einer schizophrenen Psychose empfohlen werden, eine Empfehlung, die im Einzelfall bei Risikopatienten (mit z.B. einer Tendenz zu Übergewicht und damit zu Diabetes oder Hypertonie) sicher nicht unbedenklich ist.

Atypischen Neuroleptika haben unbestritten ihren Stellenwert in der Behandlung von Patienten mit Psychosen und ggf. auch anderen psychiatrischen Erkrankungen. Rückblickend relativiert sich aber doch die euphorische Aufbruchstimmung seit ihrer Markteinführung.

Dabei wird gerade am Beispiel ihrer geschickten Vermarktung als sogenannte effiziente „gutverträgliche“ innovative Medikamente - Atypica sind ungefähr 8 bis 10 mal teurer als die herkömmlichen klassischen Neuroleptica, eben weil deren Verordnung im Vergleich zu den klassischen Neuroleptika bessere Behandlungsergebnisse erzielen und nebenwirkungsarm sein sollen - noch einmal grundsätzlich der große nicht zu unterschätzende suggestive Einfluss des Marketings der Pharmaindustrie auf das (positive) Image eines Produktes deutlich - einem Einfluss, dem sich vor allem auch die Verordner nicht immer ausreichend entziehen können resp. wollen. ^{[9] [10]}

Ende Dezember 2006 berichtet die New York Times in mehreren Artikeln ^{[11] [12] [13]} über möglicherweise unlautere Marketingstrategien bei der Vermarktung des Präparates Zyprexa. (siehe Zyprexa Skandal). Im Januar 2007 wird bekannt, dass Eli Lilly in den USA wegen des Auftretens von Nebenwirkungen (wie z.B. Übergewicht und Diabetes) unter Zyprexa sich außergerichtlich mit den Anwälten von Betroffenen auf eine erneute Zahlung von 500 Mio. US Dollar geeinigt hat ^[14].In der Folge kommt es in Fachkreisen zu einer weiteren Zuspitzung der Diskussion hinsichtlich der tatsächlichen Überlegenheit der Atypika in Bezug auf die Lebensqualität der betroffenen Patienten (im Vergleich zu den herkömmlichen Neuroleptika)

Wegen einer deutlich unterschiedlichen Beurteilung des Stellenwertes der Atypika in der Behandlung von Psychosen kommt es schließlich auch zu einem Konflikt zwischen der industrieunabhängigen HONCode zertifizierten Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AKdÄ) ^[15] und der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN) ^[16]

Referenzen

1. ↑ [1]Homepage CATIE Studie
2. ↑ [2]Ergebnisse der CATIE Studie Phase 1
3. ↑ [3]Ergebnisse der CATIE Studie Phase 2
4. ↑ [4]Neue Antipsychotika nicht besser als die klassischen Neuroleptika? Die problematische Antwort der amerikanischen CATIE-Studie Prof. Dr. Hans-Jürgen Möller
5. ↑ [5] Randomized Controlled Trial of the Effect on Quality of Life of Second- vs First-Generation Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS 1) Peter B. Jones, MD, PhD; Thomas R. E. Barnes, MD, DSc; Linda Davies, MSc; Graham Dunn, PhD; Helen Lloyd, BA; Karen P. Hayhurst, MSc; Robin M. Murray, MD, DSc; Alison Markwick, BA; Shôn W. Lewis, MD Arch Gen Psychiatry. 2006;63:1079-1087.
6. ↑ [6] Shekelle P, Maglione M, Bagley S, Suttorp M, Mojica WA, Carter J, Rolon C, Hilton L, Zhou A, Chen S, Glassman P. Comparative Effectiveness of Off-Label Use of Atypical Antipsychotics. Comparative Effectiveness Review No. 6. (Prepared by the Southern California/RAND Evidence-based Practice Center under Contract No. 290-02-0003.) Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality. January 2007. Available at: www.effectivehealthcare.ahrq.gov/reports/final.cfm.
7. ↑ [7] Agelink, Marcus W.; Kornischka, Jürgen; Cordes, Joachim; Klimke, Ansgar; Hauner, Hans; Ziegler, Dan Allgemeinmedizinische Aspekte der Therapie mit Antipsychotika der zweiten Generation Deutsches Ärzteblatt 103, Ausgabe 42 vom 20.10.2006, Seite A-2802 / B-2437 / C-2345 MEDIZIN (Diskutiert wird in diesem Zusammenhang z.B. das vermehrte Auftreten eines metabolischen Syndroms )
8. ↑ [8] CATIE: Die Auswahl von Antipsychotika bei Schizophrenie J Fritze, J Aldenhoff, F Bergmann, W Maier, H-J Möller
9. ↑ [9] Meyer, Rüdiger Ärzte und Pharmaindustrie: Kritik an zu enger Verflechtung Deutsches Ärzteblatt 100, Ausgabe 25 vom 20.06.2003, Seite A-1705 / B-1413 / C-1329
10. ↑ [10] Finzen, Asmus Pharma-Sponsoring: Wir dankbaren Ärzte Deutsches Ärzteblatt 99, Ausgabe 12 vom 22.03.2002, Seite A-766 / B-628 / C-588
11. ↑ [11] Disparity Emerges in Lilly Data on Schizophrenia Drug By ALEX BERENSON NYT, Published: December 21, 2006
12. ↑ [12] Eli Lilly Said to Play Down Risk of Top Pill By ALEX BERENSON NYT ,Published: December 17, 2006
13. ↑ [13] Drug Files Show Maker Promoted Unapproved Use By ALEX BERENSON NYT Published: December 18, 2006
14. ↑ [14] USA: Lilly zahlt 500 Mio US-Dollar für Nebenwirkungen von Zyprexa® Deutsches Ärzteblatt online Freitag, 5. Januar 2007.
15. ↑ [15] Newsletter 2006-100 vom 18.12.2006 "Wirkstoff aktuell" zu Quetiapin erschienen
16. ↑ [16] Hinweise der AkdÄ und KBV zu Quetiapin und anderen modernen Antipsychotika: Richtigstellung der DGPPN J Fritze, J Aldenhoff, F Bergmann, W Maier, H-J Möller, W. Gaebel für Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN) 23.01.2007

Literatur

• [1] Mutschler: Arzneimittelwirkungen. Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 8. Auflage, Stuttgart 2001; S. 169. ISBN 3-8047-1763-2
• [2] Möller; Müller; Bandelow: Neuroleptika, Pharmakologische Grundlagen, klinisches Wissen und therapeutisches Vorgehen, Stuttgart 2001. ISBN 3-8047-1773-X

Weblinks

• 3 Häufigkeit von Rigor unter Flupentixoldecanoat und Risperidon in Abhängigkeit von der Dosierung. Psychiatr Prax. 2004 Nov;31 Suppl 1:S167-9.PMID: 15570542
• 4 Lieberman et al. (CATIE Investigators): Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med. 2005 Sep 22;353(12):1209-23. PMID: 16172203
• 5 Artikel (S. 2, S. 3) des arznei-telegramm 11/2005 zur Bewertung der Atypika
• [6] Fleischhacker WW, Widschwendter CG: Treatment of schizophrenia patients: comparing new-generation antipsychotics to each other. Curr Opin Psychiatry. 19(2):128-134, March 2006.
• atypische Neuroleptika zur Behandlung von Verhaltens- und Entwicklungsstörungen

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