Brodifacoum


Brodifacoum
Strukturformel
Struktur von Brodifacoum
Struktur ohne Stereochemie
Allgemeines
Name Brodifacoum
Andere Namen

3-(3-(4′-Brom-1,1′-biphenyl-4-yl)- 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl- 4-hydroxycumarin

Summenformel C31H23BrO3
CAS-Nummer 56073-10-0
PubChem 41736
Kurzbeschreibung

nahezu weißer Feststoff[1]

Eigenschaften
Molare Masse 523,4 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Dichte

1,42 g·cm−3 (25 °C) [2]

Schmelzpunkt

228–230 °C (Isomerengemisch)[2]

Löslichkeit

unlöslich in Wasser (0,24 mg·l−1)[2]

Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [2]
06 – Giftig oder sehr giftig 08 – Gesundheitsgefährdend 09 – Umweltgefährlich

Gefahr

H- und P-Sätze H: 310-300-372-410
EUH: keine EUH-Sätze
P: 273-​314-​501 [3]
EU-Gefahrstoffkennzeichnung aus RL 67/548/EWG, Anh. I [4]
Sehr giftig Umweltgefährlich
Sehr giftig Umwelt-
gefährlich
(T+) (N)
R- und S-Sätze R: 27/28-48/24/25-50/53
S: (1/2)-36/37-45-60-61
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Brodifacoum ist eine künstlich hergestellte, hochgiftige chemische Verbindung aus der Gruppe der Hydroxycumarin-Derivat. Es handelt sich um ein creme- bis beigefarbenes lipophiles, in Wasser praktisch unlösliches, geruchloses Pulver. Brodifacoum wird als Rodentizid (Nagetiergift) eingesetzt.

Inhaltsverzeichnis

Synthese

Eine kommerzielle Herstellung verläuft über eine siebenstufige Synthesesequenz.[5][6] Im ersten Schritt wird Phenylessigsäurechlorid mit 4-Brombiphenyl in einer Friedel-Crafts-Acylierung umgesetzt. Das resultierende Keton wird zunächst mittels Natriumborhydrid zum Alkohol reduziert, der dann durch Phosphortribromid zur Bromverbindung nucleophil substituiert wird. Der vierte Syntheseschritt enthält eine Verknüpfung mit dem Natriumsalz des Malonsäurediethylesters, deren Produkt in Gegenwart von Polyphosphorsäure zu einem 3,4-Dihydro-2H-naphthalen-1-on-Zwischenprodukt zyklisiert wird. Eine zweite Reduktion mittels Natriumborhydrid ergibt ein 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalen-1-ol-Derivat, das im letzten Syntheseschritt mit 4-Hydroxychromen-2-on zur Zielverbindung umgesetzt wird. Die Synthesesequenz ergibt ein Isomerengemisch.

Brodifacoum synthesis 01.svg

Eine Synthese reiner Enantiomere ist wegen der geringen Wirksamkeitsunterschiede der Stereoisomerer kommerziell unattraktiv. Laborsynthesen der einzelnen Isomere verlaufen unter Einsatz stereoisomerer Edukte und Zwischenprodukte.[7][8]

Chemische Eigenschaften

Stereochemie

Brodifacoum ist eine chirale Verbindung, die zwei asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome enthält. Es ergeben sich somit vier Stereoisomere, wobei die (1S,3S)- und (1R,3R)-Isomere sowie die (1S,3R)- und (1R,3S)-Isomere entsprechende Enantiomerenpaare bilden. Die Schmelzpunkte betragen für das (1R,3S)- ,(1S,3R)-Isomerenpaar 227°C bzw. für das (1R,3R)-, (1S,3S)-Isomerenpaar 224°C.[7][9]

Brodifacoum stereochemistry.svg

Die Stereoisomeren können anhand ihrer 1H- und 13C-NMR-Spektren unterschieden werden.[10] Die Verbindung liegt kommerziell als Gemisch von stereoisomeren Molekülen vor, die sich in bestimmten physikalischen Eigenschaften und physiologischen Wirkungen unterscheiden können.

Durch geeignete Synthesestrategien („Asymmetrische Synthese[7]) oder Trennverfahren (Racematspaltung[11]) lassen sich die einzelnen Stereoisomere gezielt herstellen oder isolieren.

Wirkung

Für Vögel und Säugetiere wie auch den Menschen ist Brodifacoum sehr giftig, für Fische ist es noch toxischer. Die Aufnahme kann sowohl über den Verdauungstrakt (oral) als auch über die Haut oder die Atemwege geschehen.

Aufgrund der Strukturähnlichkeit von Cumarinen zu Vitamin K1 bewirken diese eine kompetitive Hemmung von Enzymen, die bei der Bildung des Gerinnungsfaktors Prothrombin des Blutes beteiligt sind. Somit heben sie indirekt die natürliche Gerinnungsfähigkeit des Blutes auf (indirektes Antikoagulans) und schädigt Blutgefäße (Leber). Dadurch tritt Blutflüssigkeit durch Schleimhäute, Körperhöhlen und innere Organe aus, was ein Verbluten des Opfers bewirkt. Entsprechend sind die allgemein für Antikoagulantien typischen Vergiftungssymptome Haut- und Schleimhautblutungen und in schweren Fällen Blut im Stuhl und Urin. Nach der Aufnahme einer tödlichen Dosis tritt der Tod nicht sofort, sondern erst nach vier bis fünf Tagen (bei Ratten) durch Entkräftung infolge des Blut- und Flüssigkeitsverlustes (Dehydratisierung) ein.

Giftigkeit

Bei verschiedenen Säugetieren wurden für das Isomerengemisch folgende mittlere letale Konzentrationen (LD50) ermittelt[1]:

  • Ratten (oral): 0,27–0,3 mg/kg Körpergewicht
  • Mäuse (oral): 0,4 mg/kg Körpergewicht
  • Kaninchen (oral): 0,3 mg/kg Körpergewicht
  • Meerschweinchen (oral): 0,28 mg/kg Körpergewicht
  • Katzen (oral): 0,25 mg/kg Körpergewicht
  • Hunde (oral): 0,25 mg/kg Körpergewicht

LD50-Werte für verschiedene Vögel liegen zwischen etwa 1 mg/kg Körpergewicht und 20 mg/kg Körpergewicht.[12]

LC50 bei Fischen:

  • Forelle (dem Stoff über 96 Stunden ausgesetzt): 0,051 mg/Liter.[13]

Die erlaubte Tagesdosis für den Menschen liegt bei 0,00004 mg/kg/j.

Für die einzelnen Stereoisomeren wurden an der Maus die folgenden LD50-Werte bestimmt:[7]

  • (1R,3R)-Isomer: 0,5–0,8 mg·kg-1
  • (1S,3S)-Isomer: 0,4–0,9 mg·kg-1
  • (1S,3R)-Isomer: 0,4–0,9 mg·kg-1
  • (1R,3S)-Isomer: 0,5–0,8 mg·kg-1

Die Wirksamkeit der verschiedenen Stereoisomere kann somit als gleich angesehen werden.

Gegenmaßnahmen

Phyllochinon (Vitamin K1) wirkt - intramuskulär oder oral verabreicht - bei Cumarinen als Antidot.

Als Sofortmaßnahme bei oraler Aufnahme: Herbeiführen von Erbrechen. Eventuell kann Bluttransfusion erforderlich sein, um dem Blutverlust entgegenzuwirken.

Nutzung

Es ist das bislang potenteste verfügbare Rodentizid (Rattengift) und findet als solches weit verbreitet Anwendung zur Vergiftung von Nagetieren (hauptsächlich Ratten und Mäuse, jedoch auch Kaninchen und Opossums). Dabei besteht besonders für Raubtiere die Gefahr von Sekundärvergiftungen durch vergiftete Tierleichen, schon der Verzehr eines vergifteten Tieres kann tödlich sein.

Es kommt als Wirkstoff in Fraßködern mit einem Gewichtsanteil von 0,005 % zum Einsatz.[14]

Das Mittel wirkt als sogenanntes Antikoagulans der zweiten Generation („Super-Warfarin“) schon in Einmaldosis tödlich und tötet auch Tiere mit einer Resistenz gegen Mittel der sogenannten ersten Generation (namentlich Warfarin).

Der verzögerte Tod der Tiere bei diesen Mitteln ist somit eine erwünschte Eigenschaft, wodurch es auch bei sozial intelligenten Tieren effektiv ist, da keine Vorwarnung von Artgenossen stattfindet. Bei unmittelbar wirksamen Substanzen lernen Ratten infolge ihrer sozialen Intelligenz von ihren Artgenossen diese zu meiden. Die langsame Schwächung der Tiere bewirkt, dass sie kaum mehr Nahrung aufnehmen, sie sterben mit praktisch leerem Magendarmtrakt. Das führt dazu, dass die Kadaver bei der Zersetzung weniger Gestank entwickeln. Es ist eine Legende, dass Nager auf der Suche nach Wasser menschliche Behausungen verlassen und im Freien sterben würden.

Siehe auch

Der Stoff ist eng verwandt mit dem für gleiche Zwecke genutzten, etwas weniger giftigen Bromadiolon.

Einzelnachweise

  1. a b Datenblatt zu Brodifacoum
  2. a b c d Eintrag zu Brodifacoum in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA, abgerufen am 21. Mai 2008 (JavaScript erforderlich).
  3. Datenblatt Brodifacoum bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 14. März 2011.
  4. Eintrag zu CAS-Nr. 56073-10-0 im European chemical Substances Information System ESIS
  5. Shadbolt, R.S.; Woodward, D.R.; Birchwood, P.J.: Synthesis of Some Tetrahydronaphthyl- and Flavanyl-coumarins in J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1976, 1190–1195, doi:10.1039/A607269K.
  6. Hadler, R.T.; Shadbolt, R.S.: Ger. Patent 2424806, 1975; US Patent 3957824, 1976; US Patent 4035505, 1977.
  7. a b c d van Heerden, P.S.; Bezuidenhoudt, B.C.B.; Ferreira, D.: Efficient Asymetric Synthesis of the Four Diastereomers of Diphenacoum and Brodifacoum in Tetrahedron 53 (1997) 6045–6056, doi:10.1016/S0040-4020(97)00254-8.
  8. Jung, J.-C.; Park, O.-S..: Synthesic Approaches and Biological Activities of 4-Hydroxycoumarin Derivatives in Molecules 14 (2009) 4790-4803, doi:10.3390/molecules14114790.
  9. van Heerden, P.S.; Bezuidenhoudt, B.C.B.; Ferreira, D.: Improved synthesis for the rodenticides, diphenacoum and brodifacoum in J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 1141–1146.
  10. Cort, J.R.; Cho, H.: 1H and 13C NMR chemical shift assignments and conformational analysis for the two diastereomers of the vitamin K epoxide reductase inhibitor brodifacoum in Magn. Reson. Chem. 47 (2009) 897-901, doi:10.1002/mrc.2475.
  11. V. V. Shkarenda and P. V. Kuznetsov: Current state of the liquid column chromatography of coumarins in Chemistry of Natural Compounds 29 (1993) 137–150, doi:10.1007/BF00630102.
  12. Health and Safety Guide: Brodifacoum.
  13. Sicherheitsdatenblatt AMB-Vertriebs GmbH.
  14. Römpp CD 2006, Geeorg Thieme Verlag 2006.

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