C-Abl

C-Abl
c-Abl

c-Abl

Teilstruktur von c-Abl mit den Domänen SH2 (türkis), SH3 (blau) und der Kinasedomäne (grün-rot) in Komplex mit den Inhibitoren PD166326 und Myristylat basierend auf der Kristallstruktur PDB 2FO0
Größe 1130 Aminosäuren
Kofaktor Mg2+ oder Mn2+>
Isoformen 1A, 1B
Bezeichner
Gen-Name(n) ABL1; c-Abl; ABL; JTK7; E430008G22Rik
Externe IDs OMIM189980 UniProtP00519   MGI87859
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 2.7.10.2  Tyrosinkinase
Reaktionsart Autophosphorylierung
Vorkommen
Übergeordnetes Taxon Landwirbeltiere

c-Abl (Akronym für cellular Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1 (ABL1), auch p150) ist ein in der Zellmembran verschiedener Körperzellen vorkommendes Protein aus der Familie der Tyrosinkinasen.

Dieses Protein ist in vielen zellulären Prozessen, wie beispielsweise der Zellmigration, Zelladhäsion, Zelldifferenzierung sowie Apoptose involviert und ist ein wichtiges Element für die Signaltransduktion über den T-Zell-Rezeptor. c-Abl ist das Genprodukt des gleichnamigen Protoonkogens c-abl, einer Vorstufe eines potenziell krebsauslösenden Gens. Durch Austausch (Translokation) von Chromosomenfragmenten zwischen den c-abl beherbergenden Chromosom 9 und den bcr-Gen beherbergenden Chromosom 22, der zu dem sogenannten Philadelphia-Chromosom führen kann, entsteht ein neues bcr-abl-Gen, welches das zuerst gefundene durch Chromosomenveränderungen entstandene Onkogen war und unter Anderem bei 95% der chronischen myeloischen Leukämien (CML) nachgewiesen werden kann. Abl-Proteine sind daher beliebte Zielstrukturen für die Arzneistoffentwicklung.

Inhaltsverzeichnis

Biochemie

Struktur

c-Abl ist ein Protein mit einer Molekülmasse von etwa 145 kDa, das durch ein Gen auf dem Chromosom 9 Genlocus q34 codiert wird. Es besteht aus jeweils einer SH2- und SH3-Domäne, die für die Regulierung von c-Abl verantwortlich sind, und einer die Enzymfunktion tragenden Kinasedomäne. Der C-Terminus trägt Bindungsdomänen für eine Interaktion mit der DNA und mit Aktin. Durch unterschiedliches Splicing können zwei verschiedene N-terminale Proteinsequenzen gebildet werden. Der N-Terminus von c-Abl, der im Falle der Splicevariante 1B zusätzlich eine Myristylierungsstelle trägt, ist für die Autoinhibition verantwortlich. Eine Bindungsstelle für Myristinsäurereste konnte im C-Lobe der Kinasefunktion identifiziert werden[1].

Vergleich der strukturellen Organisation von c-Abl (Splicevarianten 1a und 1b) mit BCR/Abl. (BD: Bindungsdomäne, NLS: Kernlokalisierungssignal, NES: Kernexportsignal)

Aktivierung und Regulierung

c-Abl liegt in einem basal inaktiven Zustand vor. Für die Inaktivität wird der N-terminale Teil des Proteins und der Myristylrest verantwortlich gemacht, wenngleich die Spleißvariante 1A keine solche Myristylierungsstelle besitzt. An der Stabilisierung des inaktiven Zustands können jedoch auch weitere mit Fettsäuren modifizierte Proteine, wie beispielsweise Fus1, beteiligt sein [2]. Ein komplettes Fehlen des Terminus, wie beispielsweise im Falle des onkogenen viralen Abkömmlings v-Abl und der onkogenen Mutante BCR-Abl, wird mit einer konstitutiven Aktivität der Kinasefunktion und einem krebsauslösenden Potenzial in Verbindung gebracht.

c-Abl kann durch Rezeptor-Tyrosikinasen, wie beispielsweise der EGF-Rezeptor, und durch Nicht-Rezeptortyrosinkinasen, wie c-Src aktiviert werden [3].

Einzelnachweise

  1. Nagar B. et al. (2003). Structural basis for the autoinhibition of c-Abl tyrosine kinase. Cell 112:859-871.
  2. Lin J. et al. (2007). Oncogenic activation of c-Abl in non-small cell lung cancer cells lacking FUS1 expression: inhibition of c-Abl by the tumor suppressor gene product Fus1. Oncogene 26:6989-6996.
  3. Srinivasan D., Plattner R. (2006). Activation of Abl tyrosine kinases promotes invasion of aggressive breast cancer cells. Cancer Res. 66:5648–5655.

Weiterführende Literatur

  • Lin J., Arlinghaus R. (2008). Activated c-Abl tyrosine kinase in malignant solid tumors. Oncogene 27:4385-4391.

Wikimedia Foundation.

Игры ⚽ Нужна курсовая?

Schlagen Sie auch in anderen Wörterbüchern nach:

  • ABL — steht für: Eine Ortschaft im Kalmtal in Südtirol, siehe Kalmtal Ein potenziell krebsauslösendes Protein des Zellstoffwechsels (auch c Abl) ABL steht für: Aachener Bürger Liste Academia Brasileira de Letras, die 1897 errichtete Brasilianische… …   Deutsch Wikipedia

  • Abl — steht für: Eine Ortschaft im Kalmtal in Südtirol, siehe Kalmtal Ein potenziell krebsauslösendes Protein des Zellstoffwechsels (auch c Abl) ABL steht für: Aachener Bürger Liste Airborne Laser, luftgestütztes Laserwaffensystem der US Luftwaffe;… …   Deutsch Wikipedia

  • Abl — Cette page d’homonymie répertorie les différents sujets et articles partageant un même nom. {{{image}}}   Sigles d une seule lettre   Sigles de deux lettres > Sigles de trois lettres …   Wikipédia en Français

  • ABL — is a three letter acronym that may refer to: * A Beautiful Lie, 30 Seconds to Mars s second studio album * Abl gene, an oncogene associated with chronic myelogenous leukemia * Abetalipoproteinemia, a rare genetic disorder * Ablative case * A… …   Wikipedia

  • ABL — обозначение протоонкогена, расположенного на хромосоме 9, который подвергается мутации в результате транслокации хромосомы 9 и лежит в основе развития хронического миелоидного лейкоза. Этот ген в норме управляет образованием ферментного белка… …   Медицинские термины

  • ABL — USA asset based lending (ABL), Also known as asset based loan. A type of revolving loan where a lender lends an amount based on specific assets of the borrower rather than the borrower s cash flows. The lender lends up to a certain percentage of… …   Law dictionary

  • Abl. — Abl., Abbreviatur für Ablativ …   Pierer's Universal-Lexikon

  • abl — abbrev. ablative * * * …   Universalium

  • ABL — (American Basketball League) one of the professional basketball leagues in the USA …   English contemporary dictionary

  • abl — abbrev. ablative …   English World dictionary

  • Abl gene — The abl gene is associated with chronic myelogenous leukemia (CML). The abl gene is located on the 9th chromosome. In CML, the gene is activated by being translocated within the bcr (breakpoint cluster region) gene on chromosome 22. This new… …   Wikipedia

Share the article and excerpts

Direct link
Do a right-click on the link above
and select “Copy Link”