Cytochrom-P450


Cytochrom-P450
Cytochrom P450

Cytochrom P450

Molekülstruktur von Cytochrom P450eryF (PDB:1EGY)
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 1.14.-.-  Oxygenase

Die Cytochrome P450 (CYP) sind die Superfamilie von Hämproteinen mit enzymatischer Aktivität (Oxidoreduktase), die praktisch in allen Formen des Lebens vorkommt. Die Hauptaufgabe dieser Enzyme ist der oxidative Abbau zahlreicher körpereigener und körperfremder Substanzen (Xenobiotika, u. a. Arzneistoffe). Daneben sind sie auch an der Biosynthese von Steroiden, Prostaglandinen und Retinoiden beteiligt. Die Cytochrome P450 wurden in Ermangelung jeglichen Wissens über ihre Funktion nach der ungewöhnlichen Lage der Soretbande des Komplexes mit Kohlenmonoxid bei 450 nm benannt. (P steht für Pigment.)

Inhaltsverzeichnis

Struktur

Cytochrom-P450-Enzyme sind Proteine, die üblicherweise aus ca. 500 Aminosäuren bestehen. Das aktive Zentrum des Enzyms, an dem die Katalyse stattfindet, ist ein Eisen(III)-Ion, dessen äquatoriale Koordinationsstellen durch die vier Stickstoffatome eines Protoporphyrin IX besetzt werden. Dieses Häm b ist durch die Koordination eines Cysteinatorestes in einer der beiden axialen Positionen des Eisenzentrums mit dem Proteinrückgrat verknüpft. Die zweite axiale Position wird im Ruhezustand des Enzyms durch einen labilen Wasserliganden besetzt.

Typen

Eine eigene Nomenklatur stellt eine Ordnung über die zahlreichen Untertypen von Cytochrom P450 her. Wichtigste Vertreter im menschlichen Organismus sind: CYP 1A1, CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4, CYP 3A5, CYP 3A7, CYP 4A11.

Vorkommen

Cytochrom-P450-Enzyme kommen praktisch in allen Formen des Lebens vor. In Tieren wurde es in nahezu allen Organen nachgewiesen. Besonders hohe Konzentrationen fanden sich in der Leber, im Gastrointestinaltrakt und in der Lunge.

Wirkungsmechanismus in Grundzügen

Der Katalysezyklus beginnt mit der Bindung des Substrates (Fremdstoffe, Arzneistoffe) in der Nähe des aktiven Zentrums. Dadurch wird der labile Wasserligand verdrängt. Nun wird das aktive Zentrum einmal reduziert und anschließend molekularer Sauerstoff an das Eisenzentrum angelagert. Die folgenden Schritte sind noch nicht vollständig geklärt. In Summe wird nach Aufnahme eines weiteren Elektrons und zweier Protonen die Bindung des Disauerstoffs gespalten. Eines der Sauerstoffatome wird dabei als Wassermolekül abgegeben, das andere auf das Substrat übertragen. Abschließend wird das oxidierte Substrat durch eintretendes Wasser verdrängt und der Ruhezustand wieder hergestellt. Die Redoxäquivalente werden hierbei von NADPH und einem Flavoprotein als Reduktase (CPR) bereitgestellt.

Aufgaben im Organismus

  • Metabolismus von Fremdstoffen: Giftstoffe werden durch Oxidation leichter löslich und können dadurch schneller aus dem Körper ausgeschieden werden. Dieser Prozess ist auch für Arzneistoffe von Belang, was Auswirkung auf deren Wirkdauer hat.
  • Synthese: Beitrag an wichtigen Syntheseschritten der Steroidhormone und von Vitamin D3 (z. B. durch das CYP27B1).

CYP 3A4

Molekülstruktur von CYP3A4

Dieser Subtyp der Cytochrom-P450-Familie ist für die Verstoffwechselung einiger besonders lipophiler Substanzen zuständig. Dazu gehören eine Reihe wichtiger Arzneistoffe wie Amiodaron, Ciclosporin, Diazepam, Lidocain, Warfarin, Cerivastatin, Phenytoin oder Loratadin. Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Hemmstoffen (z. B. Clarithromycin, Grapefruitsaft, Ketoconazol, Cimetidin, Erythromycin, Verapamil, Diltiazem ) und Arzneistoffen, die über dieses Enzymsystem abgebaut werden und somit um die gleiche Bindungsstelle am Enzym konkurrieren, kann deren Abbau verlangsamt und damit Wirkungen und Nebenwirkungen verstärkt werden. CYP3A4-Induktoren, wie beispielsweise Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Barbiturate und Johanniskraut beschleunigen hingegen den Abbau dieser Substrate. Hierdurch kann es zu einer Verminderung bis hin zum Verlust der erwünschten Wirkung von Arzneimitteln kommen. So wird z. B. die empfängnisverhütende Wirkung von Kontrazeptiva durch eine Induktion von CYP3A4 eingeschränkt.

Cytochrom P450 2D6

Molekülstruktur von CYP2D6

Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) ist eines der wichtigsten Enzyme für den Metabolismus (Verstoffwechselung) von Fremdsubstanzen im Körper. Zu diesen Substanzen gehören vor allem Arzneistoffe, wie Betablocker (Metoprolol, Carvedilol), Antidepressiva (Imipramin, Amitryptilin) und Antiarrhythmika (Lidocain, Flecainid). Bei CYP2D6 gibt es, mehr als bei allen anderen Cytochromen, von Mensch zu Mensch große Unterschiede in der Aktivität des Enzyms. Diese Polymorphismen können zu Unterschieden in der Enzymaktivität führen, was teils eine große Rolle in der Verträglichkeit und Wirksamkeit vieler Arzneistoffe spielt. Der Grund hierfür liegt im großen genetischen Polymorphismus, der zu ganz unterschiedlichen Isoenzymen und dadurch zu verschiedenen phänotypischen Ausprägungen führt.

  • extensive Metabolisierer haben eine normale CYP2D6-Aktivität.
  • intermediäre Metabolisierer haben eine reduzierte CYP2D6-Aktivität.
  • schlechte Metabolisierer haben keine CYP2D6-Aktivität.
  • ultraschnelle Metabolisierer – bei diesen Personen werden gleichzeitig mehrere genetische Kopien des Enzyms hergestellt, sie besitzen daher eine erhöhte Aktivität des Enzyms CYP2D6.

Der Anteil an ultraschnellen Metabolisierern für das CYP2D6-Gen wird auf durchschnittlich 6-10% der Bevölkerung mit weißer Hautfarbe geschätzt[1], die Zahl der ultraschnellen Metabolisierer soll in Europa mehr als 20 Millionen betragen. Hieran erkennt man die klinische Relevanz dieser unterschiedlichen Enzymaktivitäten.

Die individuelle CYP2D6-Aktivität eines Patienten kann man durch Gabe von Debrisoquin oder Spartein (selektiven Substraten von CYP2D6) untersuchen; durch CYP2D6 wird Debrisoquin in seinen Metaboliten 4-Hydroxydebrisoquin umgewandelt, dessen Konzentration man im Blut oder Urin messen kann. Beide obengenannte Wirkstoffe sind allerdings weitgehend obsolet bzw. vom Markt genommen worden.

Ebenfalls zur Feststellung des CYP2D6-Metabolisierer-Status eignet sich der in vielen Hustenmitteln enthaltene Wirkstoff Dextromethorphan.

Mittels eines Genchips (AmpliChip®) kann heutzutage der genetische Polymorphismus des CYP2D6-Gens dargestellt werden – eine Aussage über den Phänotyp (z. B. ultraschnelle Metabolisierer) kann dadurch jedoch nicht getroffen werden.

Weitere Enzyme der Cytochrom P450 Superfamilie

Quellen

  1. Australian Medicines Handbook (AMH) 2004. ISBN 0-9578521-4-2

Literatur

Weblinks

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