IgA-Nephritis


IgA-Nephritis

Die IgA-Nephritis oder Morbus Berger ist die häufigste entzündliche Erkrankung unbekannter Ursache der Nierenkörperchen (Glomeruli; =idiopathische Glomerulonephritis). Kennzeichnend ist die Ablagerung von Immunglobulin A im Zwischengewebe (Mesangium) des Nierenkörperchens. Wichtigstes Symptom ist der Nachweis von roten Blutkörperchen im Urin, ohne dass Beschwerden bestehen (asymptomatische Hämaturie). Meist ist der Verlauf gutartig, bei etwa jedem fünften Betroffenen kommt es aber zu einem fortschreitenden Nierenfunktionsverlust. Die Behandlung richtet sich nach dem Schweregrad der Erkrankung und reicht von Verlaufskontrollen über Blutdrucksenkung mit ACE-Hemmern und AT1-Antagonisten bis zur immunsuppressiven Therapie.[1] [2] [3]

Inhaltsverzeichnis

Symptome

Klinische Symptome der IgA-Nephritis sind zeitweilig auftretende (intermittierende), schmerzlose Makrohämaturie (sichtbares Blut im Urin) nach unspezifischen Infekten der oberen Atemwege, nach Magen-Darm-Infekten oder einer Lungenentzündung. Es kann aber auch eine konstante Mikrohämaturie (nicht sichtbares, aber laborchemisch nachweisbares Blut im Urin) bestehen. Fakultativ kann es zu einer erhöhten Eiweiß-Ausscheidung im Urin (Proteinurie) kommen. Ein Teil der Patienten entwickelt zusätzlich einen Bluthochdruck (arterielle Hypertonie). Im Urin lassen sich Erythrozytenzylinder sowie dysmorphe (verformte) Erythrozyten nachweisen.

Epidemiologie und Verlauf

Die IgA-Nephritis ist weltweit die häufigste entzündliche Erkrankung der Nierenkörperchen (Glomerulonephritis). Männer sind etwa doppelt so häufig betroffen wie Frauen. Die höchste Anzahl der Neuerkrankungen (Inzidenz) wird in Japan und Korea beschrieben. In Japan sind 50% aller Neuerkrankungen an Glomerulonephritis und 40% aller Fälle an dialysepflichtigem Nierenversagen auf eine IgA-Nephritis zurückzuführen. In Europa beträgt der Anteil der IgA-Nephritis an der Gesamtzahl der Glomerulonephritiden 30%, in den USA liegt der Anteil bei 10%. Diese Unterschiede sprechen dafür, dass bestimmte Populationen eine erhöhte erbliche (genetische) Veranlagung (Prädisposition) aufweisen, an einer IgA-Nephritis zu erkranken.

Die Prognose auf lange Zeit ist günstig. Nur etwa 25–30% der Patienten entwickelt innerhalb von 10 Jahren ein dialysepflichtiges Nierenversagen. Risikofaktoren für einen ungünstigen (progredienten) Verlauf sind Bluthochdruck, Urin-Eiweiß-Ausscheidung (Proteinurie) über 1g/24 h und ständiger Nachweis geringer Mengen von nicht sichtbaren roten Blutkörperchen (Erythrozyten) im Urin (Mikrohämaturie).

Sichtbares Blut im Urin (Makrohämaturie) in Verbindung mit Infekten weist dagegen auf einen günstigen Verlauf hin.[4]

Bei der feingeweblichen (histologische) Untersuchung einer Gewebsprobe der Niere weisen bestimmte Befunde auf eine schlechte Prognose hin:

Die Häufigkeit der proliferativen Glomerulonephritis liegt in unterschiedlichen Studien zwischen 8 und 36% der Biopsien. Bei der Interpretation dieser Daten ist zu berücksichtigen, dass üblicherweise nur dann eine Biopsie durchgeführt wird, wenn die klinischen Befunde auf eine ungünstige Prognose der Erkrankung hinweisen.

Die Übereinstimmung zwischen klinischen und feingeweblichen Prognose-Faktoren ist oftmals nur gering.[5]

Pathogenese

Polymeres IgA

Bei der IgA-Nephritis werden Immunkomplexe, die dimeres und polymeres IgA enthalten, im Mesangium des Nierenkörperchens abgelagert. Die Ablagerung dieser Immunkomplexe führt zu einer entzündlichen Reaktion mit Einwanderung von neutrophilen Granulozytern und Proliferation von Mesangium-Zellen. Die Ursache der Immunkomplex-Ablagerung in den Nierenkörperchen ist nicht bekannt. Im Serum der meisten Patienten mit IgA-Nephritis werden erhöhte Spiegel von Immunglobulin A der Unterklasse IgA1 und IgA1-haltige Immunkomplexe gefunden. Der Nachweis von J-Ketten in den Nierenkörperchen weist darauf hin, dass polymeres IgA abgelagert wird. Es gibt aber keine Beziehung zwischen Menge an polymerem IgA in den Glomeruli und der Schwere der Erkrankung. Zudem ist der Übergang zu Normalbefunden fließend, bei 4 - 16% der gesunden Bevölkerung können in den Nieren IgA-Ablagerungen (meist zusammen mit IgG und C3) nachgewiesen werden. Auf 80 gesunde Personen mit IgA-Ablagerungen in den Nieren kommt ein Patient, der an einer IgA-Nephritis erkrankt.[6] Wird eine Niere eines Patienten mit IgA-Nephritis in einen Patienten ohne IgA-Nephritis transplantiert, lösen sich die Immunkomplexe langsam auf.

Abweichende Glykosylierung

Polymeres IgA bindet stärker an Mesangium-Zellen, wenn das Molekül weniger kovalent gebundene Kohlenhydrategruppen enthält (verminderte Glykosylierung). Insbesondere eine verminderte O-Glykosylierung fördert die Bindung an Mesangiumzellen. Im Serum von Patienten mit IgA-Nephritis ist IgA1 mit einem vermindertem Anteil an N-Acetylgalactosamin und N-Acetylneuraminsäure nachweisbar, insbesondere bei Patienten mit schwereren Krankheitsverläufen.[7][8][9][10]

Anti-IgA1 Autoantikörper der Klasse IgG

Die verminderte Glykosylierung des IgA-Moleküls führt dazu, dass es vom Immunsystem als körperfremd erkannt wird, es werden Autoantikörper der Klasse IgG gebildet.[11] Die IgG-Autoantikörper binden an die IgA-haltigen Immunkomplexe im Mesangium des Nierenkörperchens und führen dort zur Produktion proinflammatorischer (= die Entzündungsreaktion fördernder) Zytokine, zur Einwanderung von Entzündungszellen und zur Entzündungsreaktion. Zudem ist polymeres IgA in der Lage, den alternativen Weg des Komplementsystems zu aktivieren und so die die Entzündungsreaktion weiter zu steigern.[5]

Genetik

Die IgA-Nephritis tritt in der Regel sporadisch auf, es sind jedoch auch Familien mit einem gehäuften Auftreten der Erkrankung beschrieben. Sowohl in sporadischen, als auch in familiären Fällen wurden ähnliche Defekte in Galaktosyltransferasen und Sialyltransferasen nachgewiesen, die für die Glykosylierung des IgA verantwortlich sind. Bei gesunden Verwandten ersten Grades von Patienten mit familiärer IgA-Nephropathie werden erhöhte Serumspiegel von IgA mit verminderter Galaktosylierung gefunden.[12]

Diagnose

Klinisches Bild, Urinbefund und eventuelle Proteinurie geben Hinweise. Der IgA-Spiegel im Serum ist gelegentlich erhöht, aber nicht beweisend für das Vorliegen der Erkrankung.

Mit der Nierenbiopsie kann die Diagnose gesichert werden. Histologisch zeigen sich im Nierenkörperchen Veränderungen des Mesangiums mit Matrixvermehrung, immunhistochemischem Nachweis von IgA-Ablagerungen und Proliferation von Mesangium-Zellen. Hinweise auf schwere Schäden des Nierenkörperchens sind Zellwachstum außerhalb des Gefäßknäuels (extrakapilläre Proliferation) oder innerhalb der Kapillarschlingen (endokapilläre Proliferation), sowie abgestorbene Zellen (Nekrosen).

Der Verlauf der IgA-Nephritis ist im allgemeinen gutartig, wenn als einziges Krankheitssymptom Blut im Urin (Hämaturie) nachweisbar ist. Eine spezielle Therapie ist dann nicht erforderlich. Eine Nierenbiopsie wird daher normalerweise nur durchgeführt, wenn Hinweise auf einen schwereren Krankheitsverlauf vorliegen wie Urin-Eiweiß-Ausscheidung (Proteinurie) über 0,5–1,0 g/24 h, erhöhtes Serum-Kreatinin als Hinweis auf eine Nierenfunktionseinschränkung oder Bluthochdruck.

Differenzialdiagnose

Weitere glomeruläre Erkrankungen, die mit Blut im Urin (Hämaturie) einhergehen, sind

Nicht glomeruläre Ursachen einer Hämaturie sind:

Im Alter über 40 Jahren müssen insbesondere Krebserkrankungen der ableitenden Harnwege ausgeschlossen werden:

In höherem Lebensalter kann auch die

zu einer Hämaturie führen.

Klassifikation

Oxford Klassifikation
der Ig A Nephropathie
Mesangiale Hyperzellularität
In ≤ 50% der Glomeruli M0
In > 50% der Glomeruli M1
Segmentale Glomerulosklerose
Fehlend S0
Vorhanden S1
Endokapilläre Hyperzellularität
Fehlend E0
Vorhanden E1
Tubuläre Atrophie/Interstitielle Fibrose
0-25% der Fläche der Nierenrinde T0
26-50% der Fläche der Nierenrinde T1
> 50% der Fläche der Nierenrinde T2

Die IgA-Nephritis kann nach dem Schweregrad der feingeweblichen (histologischen) Veränderungen eingeteilt werden:

2009 wurde ein neues Klassifikationssystem (Oxford Klassifikation der IgA Nephropathie) vorgestellt. Die Oxford-Klassifikation baut auf lediglich vier pathologischen Befunden auf, deren Beurteilung nur in geringem Maße von der Person des Untersuchers abhängt (geringe Interobserver-Variabilität) und die eine zuverlässige Voraussage des Krankheitsverlaufes ermöglichen:

  1. Vermehrter Zellgehalt des Mesangiums (Mesangiale Hyperzellularität),
  2. Vernarbungen von Abschnitten des Nierenkörperchen (segmentale Glomerulosklerose),
  3. vermehrter Zellgehalt der Kapillaren des Nierenkörperchens (endokapilläre Hyperzellularität) und
  4. Schwund von Nierenkanälchen (Tubuläre Atrophie)/Bindegewebsvermehrung (Interstitielle Fibrose).[14] [15]

Therapie

Die Therapie richtet sich nach dem Schweregrad der Erkrankung. Bei isolierter Mikro- oder Makrohämaturie ist keine Therapie nötig. Bei Bluthochdruck, Proteinurie unter 1 g/24 h und milden histologischen Veränderungen werden ACE-Hemmer[16] und Angiotensin-Rezeptor-Blocker verordnet. Dabei werden Blutdruckwerte unter 125/85 mmHg angestrebt. Bei Proteinurie über 1 g/d wird insbesondere in der amerikanischen Literatur ein Versuch mit Omega-3-Fettsäuren empfohlen. Alternativ können Glucocorticoide mit ACE-Hemmern bzw. Angiotensin-Rezeptor-Blockern kombiniert werden.[17] Bei nephrotischer Proteinurie und rasch progressivem Nierenfunktionsverlust mit histologischem Nachweis proliferativer Läsionen werden Glucocortikoide mit Cyclophosphamid kombiniert.[5] Azathioprin scheint den Verlauf der Erkrankung dagegen nicht zu beeinflussen [18]

Möglicherweise hat auch die operative Entfernung der Gaumenmandeln (Tonsillektomie) einen günstigen Einfluss auf den Verlauf der IgA-Nephropathie, es fehlen bislang aber kontrollierte Langzeitstudien.[19][20] Gelingt es, durch Behandlung die Proteinurie unter 1 g/Tag zu senken, führt dies zu einer deutlichen Verbesserung der Prognose der Erkrankung.[21]

Schreitet die Nierenfunktionseinschränkung trotz adäquater Behandlung bis in das dialysepflichtige Terminalstadium fort, ist die Nierentransplantation Therapie der Wahl. Nach erfolgreicher Transplantation tritt bei ca. 20 - 50 % der Patienten in der transplantierten Niere erneut eine IgA-Nephritis auf. Die Erkrankung verläuft im Transplantat üblicherweise milder. Während der ersten zehn Jahre nach Transplantation kommt es nur selten zum Verlust des Transplantates aufgrund des Wiederauftretens der Grunderkrankung, im Langzeitverlauf sind die Ergebnisse aber etwas ungünstiger als bei anderen Nierenerkrankungen.[22][23][24]

Weblinks

Einzelnachweise

  1. F Thaiss, R A K Stahl: IgA-Nephropathie: Klinik, Pathogenese und Therapie der häufigsten Glomerulonephritis. In: Deutsches Ärzteblatt. Nr. 97, 2000, S. 2708-2711 (Artikel).
  2. J V Donadio, J P Grande: Medical Progress: IgA Nephropathy. In: N Engl J Med. Nr. 347, 2002, S. 738-748 (Abstract).
  3. J Barratt, J Feehally: IgA Nephropathy. In: J. Am. Soc. Nephrol.. Nr. 16, 2005, S. 2088-2097 (Artikel).
  4. Mark Haas: Histologic subclassification of IgA nephropathy: A clinicopathologic study of 244 cases. In: American Journal of Kidney Diseases. Nr. 29, 1997, S. 829-842 (Abstract).
  5. a b c James A. Tumlin et al.: Idiopathic IgA Nephropathy: Pathogenesis, Histopathology, and Therapeutic Options. In: Clin J Am Soc Nephrol. Nr. 2, 2007, S. 1054-1061 (Abstract).
  6. Koichi Suzuki, et al.: Incidence of latent mesangial IgA deposition in renal allograft donors in Japan. In: Kidney International. 63, Nr. 6, 2003-06, S. 2286-2294. doi:10.1046/j.1523-1755.63.6s.2.x. Abgerufen am 11. September 2010.
  7. K. Giannakakis et al.: Aberrantly Glycosylated IgA1 in Glomerular Immune Deposits of IgA Nephropathy. In: J Am Soc Nephrol. Nr. 18, 2007, S. 3139-3146 (Abstract).
  8. Y Hiki, et al.: Analyses of IgA1 hinge glycopeptides in IgA nephropathy by matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry. In: Journal of the American Society of Nephrology: JASN. 9, Nr. 4, 1998-04, S. 577-582. Abgerufen am 13. September 2010.
  9. A C Allen, et al.: Analysis of IgA1 O-glycans in IgA nephropathy by fluorophore-assisted carbohydrate electrophoresis. In: Journal of the American Society of Nephrology: JASN. 10, Nr. 8, 1999-08, S. 1763-1771. Abgerufen am 13. September 2010.
  10. J Mestecky, et al.: Role of aberrant glycosylation of IgA1 molecules in the pathogenesis of IgA nephropathy. In: Kidney & Blood Pressure Research. 31, Nr. 1, 2008, S. 29-37. doi:10.1159/000112922. Abgerufen am 13. September 2010.
  11. Hitoshi Suzuki, et al.: Aberrantly glycosylated IgA1 in IgA nephropathy patients is recognized by IgG antibodies with restricted heterogeneity. In: The Journal of Clinical Investigation. 119, Nr. 6, 2009-06, S. 1668-1677. doi:10.1172/JCI38468. Abgerufen am 13. September 2010.
  12. Ali G Gharavi, et. al: Aberrant IgA1 glycosylation is inherited in familial and sporadic IgA nephropathy. In: Journal of the American Society of Nephrology: JASN. 19, Nr. 5, 2008-05, S. 1008-1014. doi:10.1681/ASN.2007091052. Abgerufen am 13. September 2010.
  13. M. Haas: Histologic subclassification of IgA nephropathy: a clinicopathologic study of 244 cases.. In: Am J Kidney Dis. Nr. 29(6), 1997, S. 829-842 (Abstract).
  14. Ian S D Roberts, et al.: The Oxford classification of IgA nephropathy: pathology definitions, correlations, and reproducibility. In: Kidney International. 76, Nr. 5, 2009-09, S. 546-556. doi:10.1038/ki.2009.168. Abgerufen am 17. Mai 2010.
  15. Daniel C Cattran, et al.: The Oxford classification of IgA nephropathy: rationale, clinicopathological correlations, and classification. In: Kidney International. 76, Nr. 5, 2009-09, S. 534-545. doi:10.1038/ki.2009.243. Abgerufen am 17. Mai 2010.
  16. R. Coppo et al.: IgACE: A Placebo-Controlled, Randomized Trial of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors in Children and Young People with IgA Nephropathy and Moderate Proteinuria. In: J Am Soc Nephrol. Nr. 18, 2007, S. 1880-1888 (Abstract).
  17. Carlo Manno, et al.: Randomized controlled clinical trial of corticosteroids plus ACE-inhibitors with long-term follow-up in proteinuric IgA nephropathy. In: Nephrology, Dialysis, Transplantation: Official Publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 24, Nr. 12, 2009-12, S. 3694-3701. doi:10.1093/ndt/gfp356. Abgerufen am 14. August 2011.
  18. Claudio Pozzi, Simeone Andrulli, Antonello Pani, Patrizia Scaini, Lucia Del Vecchio, Giambattista Fogazzi, Bruno Vogt, Vincenzo De Cristofaro, Landino Allegri, Lino Cirami, Aldo Deni Procaccini, Francesco Locatelli: Addition of azathioprine to corticosteroids does not benefit patients with IgA nephropathy. In: Journal of the American Society of Nephrology: JASN. 21, Nr. 10, 2010-10, S. 1783-1790. doi:10.1681/ASN.2010010117. Abgerufen am 30. Oktober 2010.
  19. Hiroyuki Komatsu, et al.: Effect of tonsillectomy plus steroid pulse therapy on clinical remission of IgA nephropathy: a controlled study. In: Clinical Journal of the American Society of Nephrology: CJASN. 3, Nr. 5, 2008-09, S. 1301-1307. doi:10.2215/CJN.00310108. Abgerufen am 27. September 2010.
  20. Yuansheng Xie, et al.: The efficacy of tonsillectomy on long-term renal survival in patients with IgA nephropathy. In: Kidney International. 63, Nr. 5, 2003-05, S. 1861-1867. doi:10.1046/j.1523-1755.2003.00935.x. Abgerufen am 27. September 2010.
  21. H.N. Reich et al.: Remission of Proteinuria Improves Prognosis in IgA Nephropathy. In: J Am Soc Nephrol. Nr. 18, 2007, S. 3177-3183 (Abstract).
  22. Bo Ying Choy, et al.: Renal transplantation in patients with primary immunoglobulin A nephropathy. In: Nephrology, Dialysis, Transplantation: Official Publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 18, Nr. 11, 2003-11, S. 2399-2404. Abgerufen am 28. September 2010.
  23. A Y Wang, et al.: Recurrent IgA nephropathy in renal transplant allografts. In: American Journal of Kidney Diseases: The Official Journal of the National Kidney Foundation. 38, Nr. 3, 2001-09, S. 588-596. Abgerufen am 28. September 2010.
  24. C Ponticelli, et al.: Kidney transplantation in patients with IgA mesangial glomerulonephritis. In: Kidney International. 60, Nr. 5, 2001-11, S. 1948-1954. doi:10.1046/j.1523-1755.2001.00006.x. Abgerufen am 28. September 2010.
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