Apoptoseinhibitor

Apoptose-Inhibitoren (engl. Inhibitor of apoptosis protein, IAP), sind eine Familie von Proteinen, die erstmals bei Baculoviren entdeckt wurden und als endogene Inhibitoren für die Apoptose (programmierter Zelltod) wirken.

Historie

IAP-kodierende Sequenzen wurden erstmals 1993 im Genom von Baculoviren entdeckt.^[1][2] Dabei wurde festgestellt, dass IAPs an der Unterdrückung des Zelltodes von Baculovirus-infizierten Wirtszellen beteiligt sind. Seitdem wurden viele weitere IAP-Vertreter in unterschiedlichen Spezies gefunden. Diesen IAPs gemein ist das Vorhandensein von mindestens einer BIR-Domäne (Baculovirus IAP repeat), die aus etwa 70 Aminosäuren besteht und für die Hemmung der Apoptose verantwortlich ist.^[3]

Die IAP-Familie

Die humane IAP-Familie umfasst derzeit acht Proteine.^[4]

• Die drei IAPs XIAP, c-IAP-1 und c-IAP-2 inhibieren direkt die Caspasen-3, -7 und die Procaspase-9 ^[5]
• Survivin inhibiert die Caspasen-3, -7 und -9.^{[6][7][8][9][10]}
• c-IAP-1 und c-IAP-2 sind in die Signaltransduktion von membranständigen Rezeptoren, beispielsweise TNF-Rezeptor 2 (TNFR2) Komplex, involviert.^[3]
• ILP2, ML-IAP, NAIP und BRUCE sind weitere IAPs.^[5][11]

Auswirkungen

Tumorzellen steigern mit Hilfe der Apoptose-Inhibierung ihre Vitalität und werden so gegenüber immunologischen und zytotoxischen Therapien resistent. Das Fehlen der Caspaseaktivität führt zu einer erhöhten Resistenz gegenüber der Apoptoseinduktion. Transformierte Zellen überexprimieren lediglich Survivin und ML-IAP.^[12][7] Survivin ist dabei am häufigsten tumorspezifisch exprimierte IAP. Dies macht es zum interessantesten Mitglied dieser Proteinfamilie und zu einem wichtigen Untersuchungsobjekt der Onkologie.^[13][14][3]

Einzelnachweise

1. ↑ Birnbaum, M.J. et.al. (1994): An apoptosis-inhibiting gene from a nuclear polyhedrosis virus encoding a polypeptide with Cys/His sequence motifs. In: J. Virol. Bd. 58, S. 2521-2528. PMID 8139034 PDF
2. ↑ Crook, N.E. et.al. (1993): An apoptosis-inhibiting baculovirus gene with a zinc fingerlike motif. In: J. Virol. Bd. 67, S. 2168-2174. PMID 8445726 PDF
3. ↑ ^{a b c} Müller, M. Survivin und seine alternativen Spleißvarianten: Untersuchungen zu ihrer Bedeutung für eine Zytostatika-induzierte Apoptose und ihren molekularen Interaktionspartnern. Dissertation, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf, 2004.
4. ↑ http://www.diss.fu-berlin.de/2007/11/Kapitel1.pdf
5. ↑ ^{a b} Deveraux, Q.L. & Reed, J.C. (1999): IAP family proteins - suppressors of apoptosis. In: Genes Dev. Bd. 13, S. 239-252. PMID 9990849 PDF
6. ↑ Tamm, I. et.al. (1998): IAP-family protein survivin inhibits caspase activity and apoptosis induced by Fas (CD95), Bax, caspases, and anticancer drugs. In: Cancer Res. Bd. 58, S. 5315-5320. PMID 9850056 PDF
7. ↑ ^{a b} Li, F. et.al. (1999): Pleiotropic cell-division defects and apoptosis induced by interference with survivin function. In: Nat. Cell Biol. Bd. 1, S. 461-466. PMID 10587640
8. ↑ Banks, D.P. et.al. (2000): Survivin does not inhibit caspase-3 activity. In: Blood. Bd. 96, S. 4002-4003. PMID 11186274
9. ↑ Verdecia. M.A. et.al. (2000): Structure of the human antiapoptotic protein survivin reveals a dimeric arrangement. In: Nat. Struct. Biol. Bd. 7, S. 602-608. PMID 10876248
10. ↑ Shin, S. et.al. (2001): An anti-apoptotic protein human survivin is a direct inhibitor of caspase-3 and -7. In: Biochemistry. Bd. 40, 1117-1123. PMID 11170436
11. ↑ Weikert, S.: Der Apoptose-Inhibitor Survivin: Ein Tumormarker mit dem Expressionsprofil eines Cancer/Testis-Antigens. Habilitationsschrift, FU Berlin, 2007.
12. ↑ Vucic, D. et.al. (2000): ML-IAP, a novel inhibitor of apoptosis that is preferentially expressed in human melanomas. In: Curr. Biol. Bd. 10, S. 1359-1366. PMID 11084335
13. ↑ Altieri, D.C. (2001): Cytokinesis, apoptosis and survivin: three for tango? In: Cell. Death. Differ. Bd. 8, S. 4-5. PMID 11313697
14. ↑ Altieri, D.C. (2003): Survivin, versatile modulation of cell division and apoptosis in cancer. In: Oncogene. Bd. 22, S. 8581-8589. PMID 14634620