Morbus Recklinghausen

Morbus Recklinghausen
Klassifikation nach ICD-10
Q85.0 Neurofibromatose (nicht bösartig)
- von-Recklinghausen-Krankheit
ICD-10 online (WHO-Version 2006)

Die Neurofibromatose Typ 1 (Syn. Morbus Recklinghausen und periphere Neurofibromatose) ist eine autosomal dominant und monogen vererbte Multiorganerkrankung, die vor allem Haut und Nervensystem betrifft.

Daher wird sie den neurokutanen Erkrankungen (Phakomatose) zugeordnet.

Typische Veränderungen an der Haut sind mehrere Café-au-lait-Flecken sowie Neurofibrome. Im zentralen Nervensystem treten gehäuft Tumoren verschiedener Lokalisationen auf. Patienten können minderbegabt sein und an epileptischen Anfällen leiden. Des Weiteren sind regelmäßig Augen und Knochen mitbetroffen.

Als Cafe-au-lait-Flecken bezeichnet man milchkaffeefarbene Hyperpigmentierungen der Haut. Sie liegen im Niveau der Haut, können bei allen Menschen auftreten und sind harmlos. Bei Menschen mit einer Neurofibromatose Typ 1 treten sie gehäuft auf. Als Neurofibrom bezeichnet man gutartige Tumoren, die von den Zellen der Schwannschen Scheiden kleiner in der Haut verlaufender Nervenfasern ausgehen.

Die Neurofibromatose wird durch eine Veränderung in einem Gen hervorgerufen, welches normalerweise hemmend auf die Zellteilung Einfluss nimmt. Es kommt daher zu überschießender Gewebsvermehrung und damit zu den typischen Veränderungen. Die Diagnose wird meist anhand des klinischen Bildes bereits in der Kindheit gestellt.

Da es sich bei der Neurofibromatose Recklinghausen um eine genetische Erkrankung handelt, ist eine Therapie, welche die Ursache beseitigt, nicht möglich. Es werden daher nur Veränderungen behandelt, die für den Patienten störend oder gefährlich sind.

Eine weitere bekannte Form der Neurofibromatose ist die Neurofibromatose Typ 2.

Inhaltsverzeichnis

Geschichte

Eine eher anekdotische Erstbeschreibung findet sich bei Robert William Smith 1849. Friedrich Daniel von Recklinghausen legte 1882 die erste präzise klinische und pathologische Charakterisierung vor. Alex Thomsen gab um 1900 die ersten statistischen Daten und eine ausführliche Bibliographie heraus.

Joseph Merrick, der so genannte „Elefantenmensch“, galt lange Zeit als ein Beispiel für die entstellenden Auswirkungen der Recklinghausenschen Krankheit. Sein Leben im viktorianischen England war Grundlage für Bücher und Filme, insbesondere David Lynchs Der Elefantenmensch. Merricks schwere Entstellungen prägten die weitverbreiteten falschen Vorstellungen von der Monstrosität der Patienten mit einer Neurofibromatose Typ 1. Nach einer DNA-Analyse im Jahre 2003 litt Merrick aber am Proteus-Syndrom, wobei eine zusätzliche Erkrankung an Neurofibromatose Typ 1 wahrscheinlich ist. Die ältesten noch erhaltenen schriftlichen Schilderung über die Erkrankung stammen aus dem 13. Jahrhundert.

Inzidenz, Erbgang und Epidemiologie

Der autosomal-dominante Erbgang

Man schätzt etwa 30–40 Erkrankte auf 100.000 Einwohner, was einer Erwartung von einem betroffenen Kind pro 2.500–3.300 Geburten entspricht. In der Hälfte der Fälle geht man davon aus, dass eine Neumutation zu den Veränderungen im Erbgut führt. Alle bisherigen Beobachtungen bestätigen den autosomal dominanten Erbgang, was bedeutet, dass ein betroffener Elternteil mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 % (oder 100%, je nach Genotyp) die Erkrankung an seine Kinder weitergibt. Man findet keine unterschiedlichen Häufigkeiten in verschiedenen Regionen der Erde oder unter Angehörigen anderer ethnischer Gruppen. Allerdings erkranken Männer etwas häufiger als Frauen.

Die hohe Rate der Neumutation wird mit dem Umstand erklärt, dass das NF-1-Gen sehr groß ist und somit viel Angriffsfläche für genetische Veränderungen bietet.[1]

Pathogenese und Molekularbiologie

Neurofibromin 1

Die Neurofibromatose Typ 1 war eine der ersten erbliche Tumorerkrankungen, deren Genetik aufgeklärt werden konnte.[2] Der Neurofibromatose-Typ-1-Lokus liegt auf dem Chromosom 17 Genlocus q11.2.[3] Er ist komplex und kodiert möglicherweise für ein den intrazellulären Signalpfad modulierendes Protein. Der Neurofibromatose-Typ-1-Genlokus umspannt ca. 400.000 Basenpaare. In einem mehr als 40.000 Basenpaare großen Intron dieses Lokus finden sich drei Gene in entgegengesetzter Leserichtung: OMPG codiert für ein membrangebundenes Glykoprotein des Oligodendrozyten-Myelins, EVI2A und EVI2B codieren für virale Insertionssequenzen. Am Neurofibromatose-Typ-1-Lokus sind Translokationen (1,17) und (17,22), Deletionen, Insertionen und Punktmutationen beschrieben.[4] Die über 50 Exons des Gens kodieren für verschiedene ca. 9–11 kB große Transkripte.[5] Ein ca. 7.800 Basenpaare umfassender open reading frame des genomischen Lokus erlaubt die Ableitung eines Peptids mit ca. 2.500 Aminosäuren.

Das Neurofibromatose-Typ-1-Peptid zeigt Sequenz-Homologien mit dem von Säugetieren bekannten GAP (GTPase aktivierendes Protein)[6] und den IRA1- und IRA2-Genen der Hefe.[7] Die GAP-verwandte Domäne des NF-1-Peptids bindet in vitro (im Reagenzglas) an das „ras p21“-Protein.[8] Die katalytische Domäne von NF-1 stimuliert die GTPase-Aktivität von ras p21.[9] Wenn GTPasen durch ihr (individuelles) GAP aktiviert werden, dann hydrolysieren sie das gebundene GTP zu GDP und sind als solche nicht mehr in der Lage, ihren Effektor zu stimulieren. Dieser Effektor ist im Falle von ras p21 ein über den Phosphatidylinositol-Pfad vermitteltes mitogenes (die Zellteilung stimulierendes) Signal. Defekte GAPs können somit ein mitogenes Signal nicht mehr abschalten, die Zellen proliferieren unkontrolliert.

Pathologie

Tumoren

Bei der Neurofibromatose kommen eine Reihe von Tumoren, die sowohl das zentrale Nervensystem betreffen als auch außerhalb davon auftreten können, gehäuft vor.[10]

Tumoren des zentralen Nervensystems

Neurofibrome
Plexiformes Neurofibrom

Für die Erkrankung besonders charakteristisch ist das Auftreten von Neurofibromen, bei denen es sich im Gegensatz zu sporadisch auftretenden Neurofibromen häufig um Neurofibrome der Haut (dermale Neurofibrome) oder so genannte plexiforme Neurofibrome handelt.

Dermale Neurofibrome sind gutartige gut abgrenzbare unter der Haut gelegene von kleinen Hautnervenästen ausgehende Tumoren, die aus Schwann-Zellen und Fibroblasten-ähnlichen Zellen bestehen.

Plexiforme Neurofibrome infiltrieren diffus größere Nervenästen und führen so zu einer kolbenförmigen Auftreibung. Im Gegensatz zu gewöhnlichen Neurofibromen ist das Risiko einer bösartigen Entartung mit etwa 10% deutlich erhöht.

Bösartige periphere Nervenscheidentumoren

Bösartige periphere Nervenscheidentumoren treten bei der Neurofibromatose bereits im jüngeren Lebensalter auf und können histologisch an Skelettmuskulatur erinnernde rhabdomyoblastische oder drüsenähnliche glanduläre Elemente enthalten. Solche Tumoren, die auch als Triton-Tumor bezeichnet werden sind hochcharakteristisch für die Neurofibromatose Typ 1.

Gliome

Den Großteil der bei Neurofibromatose Typ 1 auftretenden Gliome machen die im Bereich des Sehnervs (Nervus opticus) lokalisierten gutartigen pilozytischen Astrozytome aus, die bei dieser Lokalisation auch als Optikusgliome bezeichnet werden. Bei der Neurofibromatose Typ 1 treten Optikusgliome charakteristischerweise bilateral auf und betreffen so beide Sehnerven. Optikusgliome können bei Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 einen über viele Jahre statischen Verlauf haben. Andere Gliome, die bei Neurofibromatose Typ 1 vermehrt auftreten sind diffuse Astrozytome und das bösartige Glioblastom.

Tumoren außerhalb des zentralen Nervensystems

Das Auftreten von Phäochromozytomen, Tumoren des Nebennierenmarks, ist erhöht.[11] Dasselbe gilt für andere seltene Tumoren wie Rhabdomyosarkome, das juvenile Xanthogranulom, gastrointestinale Stromatumoren (GIST), medulläre Schilddrüsenkarzinome sowie die Chronische myelomonozytäre Leukämie.[12]

Pigmentstörungen

Café-au-lait Flecken, Freckling im Bereich beider Achselhöhlen (sog. axillary freckling) und Lisch-Knötchen gehen auf Veränderungen der Melanozyten der Haut zurück und sind häufig die erste Manifestation der Erkrankung. Histologisch ist das Verhältnis von Melanozyten zu Keratinozyten, das bei der Neuofibromatose Typ 1 bereits in der nicht betroffenen Haut verschoben ist, im Bereich von Café-au-lait Flecken und Freckling weiter erhöht. Bei den im Bereich der Iris des Auges auftretenden Lisch-Knötchen handelt es sich histologisch um kleine pigmentierte Hamartome.

Veränderungen des Knochens und der Blutgefäße

Die Augenhöhle ist bei der Neuofibromatose Typ 1 häufig durch eine Dysplasie des Keilbeinflügels deformiert. Verformungen der Wirbelkörper führen häufig zu einer schweren Skoliose. Auch die langen Röhrenknochen der Extremitäten können verformt sein. Im Bereich der Blutgefäße kann eine fibromuskuläre Dysplasie auftreten, die insbesondere die Nierenarterien betreffen kann.

Klinische Manifestationen

Haut

Cafe-au-lait Fleck

Café-au-lait-Flecken und Farbveränderungen der Achsel sind auffällige Hauterscheinungen. In mehr als 95 % der Fälle finden sich Café-au-Lait-Flecken bei Patienten mit der Neurofibromatose Recklinghausen.[13] Etwa 80 % weisen mehr als sechs große hyperpigmentierte Areale auf. Allerdings kommen Café-au-Lait-Flecken auch bei etwa 10 % der nicht betroffenen Bevölkerung vor. Es handelt sich bei dieser Veränderung um große (bis zu mehreren Zentimetern), scharf und unregelmäßig begrenzte hell- bis dunkelbraune Flecken. Sie sind am Körper ohne erkennbare Ordnung verteilt. Es liegt eine Vermehrung von Melanozyten vor.

Das sogenannte Freckling (engl. freckle = Sommersprossen, Tüpfel, Sprenkel) ist eine Sommersprossen-ähnliche Verfärbung an Körperstellen, die normalerweise keiner Sonnenbestrahlung ausgesetzt sind. Am auffälligsten sind diese Veränderungen in der Achselhöhle und Leistenregion. Da in etwa 90 % das Freckling bei Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 auftritt, ist es eine diagnostisch wegweisende Erscheinung. Daneben werden auch diffuse Farbveränderungen des Rumpfes (Lentiginose) beschrieben, welche ebenso gehäuft im Bereich der Axillen auftreten.

Multiple kleine kutane Neurofibrome und ein "café au lait"-Fleck

Neurofibrome sind Tumore des peripheren Nervensystems, welche sich vor allem im Bereich der Haut bemerkbar machen. Sie treten typischerweise kutan (Kutis = Gewebe der Haut), subkutan (Subkutis = Unterhautzellgewebe) oder als plexiforme Neurofibrome auf. Die Haut der Patienten kann mit bis zu 10.000 Tumoren unterschiedlicher Größe bedeckt sein. Sie variieren im Durchmesser von wenigen Millimetern bis zu mehreren Zentimetern je Läsion. Die Neurofibrome können unter der Oberfläche liegen und dann als hügelige Oberflächenstruktur der Haut auffallen. Andere können halbkugelig auf der Haut aufsitzen oder in Form eines Sackes anhaften. Auffällig ist, dass sie bei Druck in die Tiefe ausweichen, was als Knopflochphänomen bezeichnet wird. Mit diesem einfachen Versuch kann man sehr leicht ein Neurofibrom von einem Lipom unterscheiden. Die Tumore sind normalerweise hautfarben, können aber auch rötlich, bläulich oder violett erscheinen. Die kutanen Neurofibrome weisen eine weiche, homogene Konsistenz auf.

Die tiefer gelegenen subkutanen Neurofibrome sind derbe Verdickungen, welche von den peripheren Nerven ausgehen. Da die Wucherungen auch auf die Nerven selbst drücken, führen sie häufig zu Schmerzen und Empfindungsveränderungen.

Die plexiformen Tumore sind nicht selten im Gesicht, im Nacken, an der Hüfte und am Unterschenkel lokalisiert. Sie erreichen teilweise eine enorme Größe und zeigen den ungewöhnlichen Tastbefund multipler strangförmiger Gewächse („Sack voll Würmer“).

Neurologie

Plexiformes Neurofibrom

ZNS-Tumore (z.B. das Pilozytisches Astrozytom bei NF 1 und das Schwannom bei NF 2) und neurologische Symptome treten als ernstzunehmende Probleme der Neurofibromatose auf. Vor allem Tumore der Hirnnerven können chirurgische Interventionen notwendig machen. Akustikus- und Trigeminus-Neurinome verursachen besonders Hörverlust aber auch Schmerzen. Ein Foramen-Jugulare-Syndrom und Hypoglossus-Tumore bewirken entsprechende Symptome, ein Optikus-Gliom kann eine einseitige Blindheit und Tumore der Spinalwurzeln können Lähmungen und Schmerzen verursachen. Darüber hinaus werden verschiedene neurologische Symptome beschrieben: Schulschwierigkeiten, eher selten eine Epilepsie und bei Hypothalamus-Hamartomen eine Pubertas Präcox. Manchmal verursachen Gliawucherungen im Aquäduktbereich, aber auch durchaus die Neurinome einen obstruktiven Hydrozephalus. Besonders ernst nimmt man das Auftreten von epileptischen Anfällen bei Patienten mit einer Neurofibromatose, da dies als Zeichen dafür gelten kann, dass sich ein Hirntumor entwickelt.

Augen

Lisch-Knötchen

Die Lisch-Knötchen der Augen gelten als ein sehr hilfreiches diagnostisches Kriterium, da sie sich bei nahezu allen Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 über 20 Jahren finden. Dabei handelt es sich um kleine, rundliche, scharf begrenzte und leicht erhabene Veränderungen in der Regenbogenhaut. Sie haben einen hellen, gelblich bis bräunlichen Farbton. Die Anzahl dieser Veränderungen nimmt mit dem Alter der Patienten zu. Diese von Melanozyten abstammenden gutartigen Gewebsveränderungen (Hamartome) der Iris wurden bereits 1918 von Waardenburg beschrieben.[14] Ihre Bedeutung für die Diagnose der Neurofibromatose wurde 1937 von Karl Lisch entdeckt. 1981 wurde durch die Arbeiten von Vincent M. Riccardi[15] und 1991 durch eine Studie von Marie Louise Lubs[16] der außerordentlich große Wert der Lisch-Knötchen für die Differentialdiagnose der Neurofibromatose Typ 1 herausgestellt.

Knochen

Kyphoskoliose

Skelettveränderungen treten bei einem Drittel der Patienten auf und bringen die Neurofibromatose-Patienten zum Orthopäden. Extrem ausgeprägte Kyphoskoliosen aufgrund von Fehlentwicklung der Wirbelkörper können vorkommen. Knochenzysten, Hypertrophien, pathologische Frakturen (Knochenbruch aufgrund einer Erkrankung des Knochens) und habituelle Luxationen (immer wiederkehrende Gelenk-Auskugelung) machen chirurgische Eingriffe notwendig. Minderwuchs und Vergrößerung oder Asymmetrie des Kopfes stellen für die Patienten belastende Symptome dar. Defekte der Orbitahinterwand verursachen manchmal einen pulsierenden Exophthalmus und täuschen so einen Tumor in der Augenhöhle vor.

Diagnose

Als Kardinalsymptome oder Kernsymptome bezeichnet man Merkmale, durch deren gemeinsames Auftreten eine Krankheit definiert ist. Bei Neurofibromatose Typ 1 werden folgende zwei Kardinalsymptome beschrieben. Mehr als 95 % der Patienten mit einer gesicherten Neurofibromatose Typ 1 haben mehr als fünf Café-au-Lait-Flecken und bei mehr als 90 % der Patienten findet man kutane Tumoren.

Als klinisches Spektrum bezeichnet man alle Symptome, die ein Patient mit einer bestimmten Erkrankung bekommen kann und deren Entstehung in einen kausalen Zusammenhang mit der Erkrankung gebracht wird, also nicht bloß zufällig ist. Bei den meisten Autoren gelten folgende Symptome als obligatorisches klinisches Spektrum der Neurofibromatose Typ 1: Café-au-Lait-Flecken und kutane Neurofibrome zählen dazu. Der Nachweis von Lisch-Noduli gelingt je nach Studie bei 90 bis 100 % der Patienten. Bei ca. 80 % der Patienten findet sich eine Pigmentierung der Achselhöhle. Bei 20 % der Patienten findet man große plexiforme Tumore. Alle anderen Tumoren (spinale und periphere Neurofibrome, Schwannome der peripheren Nerven etc.) finden sich bei weniger als 5 % der Patienten. Etwa ein Drittel der Patienten hat darüber hinaus unspezifische Symptome wie Schulprobleme (30 %), Minderwuchs (15 %), Macrozephalie (25 %) und Skoliosen (30 %). Pseudoarthrosen und Epilepsien treten bei weniger als 5 % der Patienten auf. Ein Teil der Patienten entwickelt ein Phäochromozytom.

Zu den diagnostischen Kriterien zählen die Symptome, die der allergrößte Teil der Patienten im Laufe der Erkrankung bekommt. Es entwickeln aber nicht alle Patienten alle diese Symptome, sondern lediglich eine mehr oder weniger zufällige Kombinationen daraus. Ärzte treffen eine statistisch geschickte Auswahl von Durchschnittssymptomen und benutzen diese als diagnostische Kriterien, um vorherzusagen ob ein Mensch die jeweilige Krankheit hat. Die folgende Tabelle gibt die diagnostischen Kriterien für die Neurofibromatose Typ 1 gemäß der NIH Consensus Development Conference von 1987 an:[17]

Diagnostische Kriterien
(zwei oder mehrere zutreffende Kriterien)
1) sechs Café-au-lait-Flecken
(vor Pubertät größer als 5 mm, danach größer als 15 mm)
2) axilläre oder inguinale Pigmentierung
3) zwei oder mehr Neurofibrome
oder
ein plexiformes Neurofibrom
4) ein Verwandter ersten Grades mit Neurofibromatose Typ 1
5) zwei oder mehr Lisch-Knötchen
6) Knochenläsionen

Behandlung

Da es sich bei der Neurofibromatose Typ 1 um eine genetisch bedingte Erkrankung handelt, ist eine Therapie, die auf Heilung der zugrunde liegenden Störung abzielt, zur Zeit nicht möglich. Die einzige Behandlungsmöglichkeit besteht daher in der operativen Entfernung der Neurofibrome und Tumore oder ausnahmsweise in deren Bestrahlung. Dabei sollte man allerdings sehr zurückhaltend vorgehen, denn die Operation eines Neurofibroms kann den Funktionsausfall des betreffenden Nerven mit bleibenden Lähmungen zur Folge haben. Tumore des zentralen Nervensystems können derart lokalisiert sein, dass ein operatives Vorgehen ohne Veränderungen an gesundem Gewebe nicht möglich ist. Es besteht außerdem die Möglichkeit, dass Operation und Bestrahlung ein Wachstum der Tumore begünstigen können.

Daher wird eine sehr genaue Risiko-Nutzen-Abwägung verlangt. Es werden üblicherweise nur solche Veränderungen entfernt, die das Risiko einer bösartigen Entwicklung besitzen. Auch eine schwere neurologische oder orthopädische Symptomatik, gravierende kosmetische Probleme sowie eine drohende Erblindung stellen Gründe für eine Operation dar.

Prognose

Aufgrund des in dem Abschnitt Pathogenese beschriebenen Mechanismus entwickeln sich alle Symptome der Erkrankung erst im Laufe der Zeit. In diesem Sinne besteht auch eine Progredienz. Mit der Vielfalt der genetischen Befunde geht eine Vielfalt der Symptome und Verläufe der Erkrankung einher. Die Sterblichkeit der Patienten ist im Allgemeinen erhöht. Wegen des autosomal dominanten Erbganges wird eine kritische Überprüfung des Kinderwunsches angeraten. Es scheinen Fertilitätsstörungen vorzukommen.

Einzelnachweise

  1. M. Deckert, G. Reifenberger, U.-N. Riede, W. Schlote, D.R. Thal, O.D. Wiestler : Nervensystem in Ursus-Nikolaus Riede, Martin Werner, Hans-Eckart Schäfer : Allgemeine und Spezielle Pathologie, 5. Auflage, Stuttgart, 2004 S. 1104
  2. Bruce Ponder: Neurofibromatosis gene cloned. in: Nature, a weekly journal of science. Nature Publishing Group. Macmillan Journals, London 346.1990, p 703. PMID 2117711
  3. David Viskochil: Deletions and a Translocation Interrupt a Cloned Gene at the Neurofibromatosis Type 1 Locus. in: Cell. Cell Press, Cambridge Mass 62.1990, 187-192. PMID 1694727
  4. Margaret R. Wallace: Type 1 Neurofibromatosis Gene, Identification of a Large Transcript Disrupted in Three NF1 Patients. in: Science. American Association for the Advancement of Science. Washington DC 249.1990, 181-186. PMID 2134734
  5. Toru Nishi: Differential expression of two types of the neurofibromatosis type 1 (NF1) gene transscripts related to neuronal differentiation. in: Oncogene, an international journal. Nature Publ. Group, Basingstoke 6.1991, 1555-1599. PMID 1923522
  6. Gangfeng Xu: The Neurofibromatosis Type 1 Gene Encodes a Protein Related to GAP. in: Cell. Cell Press, Cambridge Mass 62.1990, 599-608. PMID 2116237
  7. Roymarie Ballester: The NF1 Locus Encodes a Protein Funtionally Related to Mammalian GAP and Yeastt IRA Proteins. in: Cell. Cell Press, Cambridge Mass 63.1990, 851-859. PMID 2121371
  8. George A. Martin: The GAP-related Domain of the Neurofibromatosis Type 1 Gene Product interacts with ras p21. in: Cell. Cell Press, Cambridge Mass 63.1990, 843. PMID 2121370
  9. Gangfeng Xu: The Catalytic Domain of the Neurofibromatosis Type 1 Gene Product Stimulates ras GTPase and Complements ira Mutants of S. cerevisiae. in: Cell. Cell Press, Cambridge Mass 63.1990, 835-841. PMID 2121369
  10. von Deimling & Perry: Neurofibromatosis type 1. In: WHO classification of central nervous system tumors. Lyon, IAR Press, 2007
  11. Anthony Killen, Emanuel Rubin, David Strayer Developmental and Genetic Diseases in Raphael Rubin, David Strayer : Rubin's Pathology, 5. Auflage, Philadelphia, 2008 S. 201
  12. von Deimling & Perry: Neurofibromatosis type 1. In: WHO classification of central nervous system tumors. Lyon, IAR Press, 2007
  13. Anthony Killen, Emanuel Rubin, David Strayer Developmental and Genetic Diseases in Raphael Rubin, David Strayer : Rubin's Pathology, 5. Auflage, Philadelphia, 2008 S. 201
  14. P. J. Waardenburg: Heterochrome en melanosis. in: Nederlands tijdschrift voor geneeskunde. Haarlem 62.1918, 1453-1455.
  15. * VM Riccardi: Neurofibromatosis, an overview and new directions in clinical investigation. in: Advances in neurology (Adv. Neurol). Raven Press, New York NY 88.1981, 348-354. PMID 6798831
  16. Marie-Louise Lubs: Lisch-Nodules in Neurofibromatosis Type I. in: The New England journal of medicine (NEJM). Massachusetts Medical Society, Boston Mass 324.1991, p 1264. PMID 1901624
  17. Neurofibromatosis. Conference Statement, NIH Consensus Development Conference. in: Archives of neurology. official organ of the American Neurological Association. Chicago Ill 45.1988,575-578.

Literatur

Bücher

  • Klaus Poeck, Werner Hacke: Neurologie. Springer, Berlin 2001 (11. Aufl.), ISBN 3-540-41345-6
  • Peter Fritsch: Dermatologie und Venerologie. Springer, Berlin 2003 (2. Aufl.), ISBN 3-540-00332-0
  • Lewis P. Rowland: Merrits Textbook of Neurology. Williams & Wilkins, Baltimore 1995. ISBN 0-683-07400-8
  • VM Riccardi (Hrsg.): Neurofibromatosis, phenotype, natural history and pathogenesis. Johns Hopkins University Press, Baltimore 1986, 1992. ISBN 0-8018-4348-0
  • Raymond D. Adams: Neurocutaneous Diseases. in: T. B. Fitzpatrick, A. Z. Eisen, K. Wolff (Hrsg.): Dermatology in General Medicine. 2 Bd. McGraw-Hill, New York 1987, 1993, 2003. ISBN 0-07-138076-0 (Set)

Artikel in Zeitschriften

  • B. Castle: Evaluation of genotype-phenotype correlations in neurofibromatosis type 1. in: Journal of medical genetics. BMJ Publishing Group, London 40.2003,10 (Oct), 109. PMID 14569132 (Frei zugängliche Übersichtsarbeit)

Weblinks

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