Metoprolol


Metoprolol
Strukturformel
Struktur von (±)-Metoprolol
(R)-Metoprolol (oben) und (S)-Metoprolol (unten), 1:1-Stereoisomerengemisch
Allgemeines
Freiname Metoprolol
Andere Namen
  • (±)-1-(Isopropylamino)-3-[4-(2-methoxyethyl)- phenoxy]propan-2-ol
  • (RS)-1-(Isopropylamino)-3-[4-(2-methoxyethyl)- phenoxy]propan-2-ol
  • rac-1-(Isopropylamino)-3-[4-(2-methoxyethyl)- phenoxy]propan-2-ol
  • DL-1-(Isopropylamino)-3-[4-(2-methoxyethyl)- phenoxy]propan-2-ol
  • Latein: Metoprololum
Summenformel C15H25NO3
CAS-Nummer
  • 37350-58-6
  • 56392-17-7 (Tartrat 2:1)
  • 80274-67-5 (Fumarat 2:1)
  • 98418-47-4 (Succinat 2:1)
PubChem 4171
ATC-Code

C07AB02

DrugBank DB00264
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

β-Rezeptorenblocker

Wirkmechanismus

selektive Blockade von β1-Rezeptoren

Verschreibungspflichtig: ja
Eigenschaften
Molare Masse 267,36 g·mol−1
Schmelzpunkt

121–124 °C (Tartrat)[1]

Sicherheitshinweise
Bitte beachten Sie die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [2]
keine GHS-Piktogramme
H- und P-Sätze H: keine H-Sätze
EUH: keine EUH-Sätze
P: keine P-Sätze
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [1]

Xn
Gesundheits-
schädlich
Metoprololtartrat
R- und S-Sätze R: 52/53-63
S: 22-36/37-57-61
LD50
  • 3470 mg·kg−1 (Ratte p.o.) [3]
  • 2090 mg·kg−1 (Tartrat, Maus, peroral)[4]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

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Metoprolol ist ein chiraler Arzneistoff aus der Gruppe der selektiven β1-Adrenorezeptorenblocker (Betablocker), der als Racemat in der Behandlung des Bluthochdrucks, der koronaren Herzkrankheit, bei Herzrhythmusstörungen, zur Akutbehandlung des Herzinfarktes und zur Migräneprophylaxe eingesetzt wird. Metoprolol hat keine intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA) und nur gering ausgeprägte membranstabilisierende Eigenschaften. Der Name setzt sich aus den Strukturmerkmalen zusammen: Methoxygruppe, Isopropylgruppe und das einmal veretherte Diol. Metoprolol wird als Racemat eingesetzt. Das aktive Stereoisomer (Eutomer) ist die (S)-Form von Metoprolol.[5]

Inhaltsverzeichnis

Klinische Angaben

Anwendungsgebiete (Indikationen)

Metoprolol kann in der Therapie des Herzinfarktes, des Bluthochdrucks, der koronaren Herzkrankheit, der Herzinsuffizienz und bestimmter Herzrhythmusstörungen eingesetzt werden. Darüber hinaus wird Metoprolol bei Migränepatienten zur Anfallsprophylaxe eingesetzt, wenn bestimmte Kriterien erfüllt sind.

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

Metoprolol darf u. a. nicht bei dekompensierter Herzinsuffizienz (NYHA IV), AV-Block 2. oder 3. Grades, Bradykardie (Ruhepuls kleiner 50 Schläge pro Minute vor Behandlungsbeginn), Hypotonie (Blutdruck systolisch kleiner 90 mmHg) und bronchialer Hyperreagibilität (etwa in Zusammenhang mit Asthma bronchiale) angewendet werden. Bei Patienten mit peripheren Durchblutungsstörungen ist eine Verstärkung der Beschwerden möglich.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Die intravenöse Gabe von Metoprolol bei Patienten, die bereits eine Therapie mit Calciumantagonisten (vom Verapamil- und Diltiazemtyp) oder anderen Antiarrhythmika (wie Disopyramid) erhalten, kann zu schweren bradykarden Herzrhythmusstörungen führen und ist daher kontraindiziert; ebenso die i.v.-Gabe der oben genannten Calciumantagonisten und Antiarrhythmika unter Therapie mit Metoprolol (Ausnahme Intensivmedizin).

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Metoprolol sollte in der Schwangerschaft und Stillzeit nur unter strenger ärztlicher Kontrolle eingesetzt werden. Im Tierversuch (Maus und Ratte) gab es Hinweise auf eine Verminderung der Plazenta und in der Folge fötale Wachstumsstörungen. Auch das Risiko kindlicher Herzrhythmusstörungen kann nicht ausgeschlossen werden.

Besondere Patientengruppen (Diabetiker, Nierenkranke)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Metoprolol und Insulin oder oralen Antidiabetika kann deren Wirkung verstärkt oder verlängert werden, was das Risiko einer Hypoglykämie steigert. Gleichzeitig werden Warnzeichen einer Hypoglykämie (Herzrasen und Muskelzittern) verschleiert oder abgemildert. Daher sind bei Diabetikern unter Therapie mit Metoprolol regelmäßige Blutzuckerkontrollen erforderlich.

Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen)

Neben gelegentlichen Überempfindlichkeitsreaktionen können durch die Blutdrucksenkung bedingte Nebenwirkungen wie Ohrensausen und Schwindel beobachtet werden. Seltener treten zentralnervöse Veränderungen (Müdigkeit, Halluzinationen), Bronchospasmen, Potenz- und Harnentleerungsstörungen auf. Die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt kann durch Metoprolol beeinträchtigt werden. Besonders bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung oder bei zusätzlichem Alkoholkonsum ist mit einer Veränderung des Reaktionsvermögens zu rechnen. Bei disponierten Personen können unter Betablockertherapie Reaktionen auf Allergene schwerer verlaufen bis hin zu anaphylaktischen Reaktionen (anaphylaktischer Schock). MAO-Hemmer verhindern den Abbau von Metoprolol im Organismus und führen somit zu dessen Anreicherung. Darüber hinaus verstärkt Metoprolol die Wirkung blutzuckersenkender Medikamente wie Insulin und Sulfonylharnstoffe. Bei Anwendung von blutzuckersenkenden Substanzen kann Metoprolol die Warnzeichen einer Hypoglykämie, insbesondere Tremor und Tachykardie verschleiern. Metoprolol verstärkt des Weiteren die Effekte anderer blutdrucksenkender Medikamente (Hinweis auf die schweren Blutdruckabfälle bei Anwendung von β-Blockern zusammen mit Calciumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazem-Typ). Auch wirkungsverstärkende Effekte mit anderen herzrhythmusbeeinflussenden Medikamenten sind bekannt. Betablocker können in einzelnen Fällen eine Psoriasis aktivieren.

Überdosierung

Das Ausmaß der Vergiftungserscheinungen ist von der zugeführten Substanzmenge abhängig und äußert sich in Form von schweren Blutdruckabfällen, niedriger Herzfrequenz bis zum Herzstillstand mit entsprechenden Funktionsausfällen der Organe. Eine Überdosierung erfordert eine intensivmedizinische Behandlung und Überwachung.

Pharmakologische Eigenschaften

Metoprolol wird als Racemat eingesetzt, wobei die Enantiomeren von Wirkstoffen in der Regel unterschiedliche pharmakologische Eigenschaften und Wirkungen haben.[6]

Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik)

Metoprolol blockiert β-Adrenozeptoren und zwar vor allem β1-Adrenozeptoren, die sich hauptsächlich im Erregungsbildungs- und Erregungsleitungsgewebe des Herzens (Sinusknoten, Vorhöfe, AV-Knoten, Kammermuskulatur) sowie in den Herzkranzgefäßen befinden. Dadurch senkt Metoprolol die Erregungsleitungsgeschwindigkeit, die Schlagfrequenz und die Kontraktionskraft des Herzens. β2-Adrenozeptoren sind nicht im Herzgewebe, sondern im Bronchialsystem, den Muskelgefäßen und anderen Organen wie Harnblase, Leber und Muskulatur lokalisiert und werden von Metoprolol nur wenig oder erst bei höherer Dosis blockiert. Daraus ergibt sich, dass Metoprolol eher bei Patienten mit chronischen Atemwegserkrankungen (etwa mit Asthma bronchiale) oder mit peripheren Durchblutungsstörungen eingesetzt werden kann, als β-Blocker, die unselektiv sowohl β1- als auch β2-Adrenozeptoren blockieren. Aus der Verteilung der Rezeptoren lässt sich teilweise auch das Nebenwirkungsspektrum erklären. Metoprolol stimuliert die β-Adrenozeptoren nicht (keine intrinsische Aktivität) und hat nur schwach ausgeprägt membranstabilisierende Eigenschaften. Die relative Wirkstärke des Metoprolols zu Propranolol beträgt 1.

Aufnahme und Verteilung im Körper (Pharmakokinetik)

Metoprolol wird nach oraler Gabe im Magen-Darm-Trakt fast vollständig (zu etwa 95 %) aufgenommen und hauptsächlich in der Leber verstoffwechselt. Durch den hohen First-Pass-Effekt sind etwa 50 % der ursprünglichen Dosis systemisch verfügbar. Die maximalen Plasmaspiegel werden nach 1,5–2 Stunden erreicht. Die Plasmaproteinbindung liegt bei 12 % und das relative Verteilungsvolumen bei 5,6 l/kg. Metoprolol und seine Metabolite werden zu etwa 95 % renal eliminiert. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 3–5 Stunden. Nach längerer Anwendung darf die Metoprololeinnahme nicht abrupt unterbrochen oder das Medikament ganz abgesetzt werden. Die Dosis muss langsam verringert werden (Behandlung ausschleichen), um überschießende Kreislaufreaktionen zu vermeiden.

Metabolismus

Metoprolol wird fast vollständig in der Leber vorwiegend oxidativ durch das CYP2D6-Isoenzym metabolisiert. Zwei der drei Hauptmetaboliten zeigen ebenfalls schwach betablockierende Eigenschaften, sind jedoch klinisch nicht relevant. Bei Leberzirrhose muss wegen der dann verminderten Metabolisierungsrate mit erhöhten Plasmaspiegeln an unverändertem Metoprolol gerechnet werden. Metoprolol und seine Metabolite werden überwiegend renal eliminiert (>95%).

Sonstige Informationen

Chemische Informationen

Praktisch alle β-Rezeptorenblocker besitzen strukturelle Gemeinsamkeiten. Hierzu gehört die Propanolaminseitenkette mit einem Isopropyl- oder tertiären Butylsubstituenten am Stickstoff. Die aliphatische Hydroxygruppe ist von wesentlicher Bedeutung für die beta-blockierende Wirkung.

Darreichungsformen

Der Wirkstoff Metoprolol wird als Metoprololsuccinat (Salz der Bernsteinsäure), als Metoprololtartrat (Salz der Weinsäure) oder als Metoprololfumarat (Salz der Fumarsäure) in Form von Tabletten oder Retardtabletten in verschiedenen Stärken angeboten; entweder als Monopräparat oder in Kombination mit dem harntreibenden Hydrochlorothiazid. Auch ein Präparat zur intravenösen Anwendung mit 5 mg Metoprololtartrat pro 5 ml Injektionslösung ist verfügbar.

Die Retardformulierungen zeichnen sich teilweise durch eine besondere Freisetzungskinetik aus: der Wirkstoff wird mit einer konstanten Rate abgegeben, was zu besonders gleichmäßigen Plasmaspiegeln führen soll. Ermöglicht wird dies durch moderne Retardierungstechnologien wie das Osmotic Release Oral System (OROS) oder Multiple Unit Pellet System (MUPS). Diese Darreichungsformen sind durch Namenszusätze wie ZOK, NOK, ZOT oder Zero (zero order kinetics, Nullte-Ordnung Kinetik) gekennzeichnet.

Marktbedeutung

Mit rund 800 Mio. DDD war Metoprolol im Jahr 2007 der am meisten eingesetzte β-Blocker in Deutschland. Insgesamt hat sich die Anzahl der verordneten Dosen (nach DDD) von Betablockern von 1998 bis 2007 fast verdreifacht.[7]

Literatur

  • Claus-Jürgen Estler: Pharmakologie und Toxikologie. Schattauer Verlag 1999, ISBN 3-7945-1895-0.
  • Hackenthal/Oberdisse: Pharmakologie und Toxikologie, Springer Verlag ISBN 3-540-61953-4

Einzelnachweise

  1. a b Datenblatt METOPROLOL TARTRATE CRS beim EDQM, abgerufen am 14. Juli 2008.
  2. Datenblatt (±)-Metoprolol (+)-tartrate salt bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 10. April 2011.
  3. Metoprolol bei ChemIDplus.
  4. Cornelia Imming, in: Roempp Online - Version 3.5, 2009, Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
  5. Joni Agustiana, Azlina Harun Kamaruddina, Subhash Bhatiaa: Single enantiomeric -blockers—The existing technologies, Process Biochemistry 45 (2010) 1587–1604.
  6. Ariëns, EJ. (1984): Stereochemistry, a basis for sophisticated nonsense in pharmacokinetics and clinical pharmacology. In: Eur J Clin Pharmacol. 26(2); 663–668; PMID 6092093.
  7. Dieter Paffrath, Ulrich Schwabe: Arzneiverordnungs-report 2008: Aktuelle Daten, Kosten, Trends und Kommentare. Springer, 2008, ISBN 978-3-540-69218-8, S. 439.

Handelsnamen

Monopräparate

Beloc (D, CH), Beloc-ZOK (CH), Beloc-ZOK Herz (D), Jeprolol (D), Jutabloc (D), Lopresor (D, CH), Meprolol (D), Metopress (CH), Prelis (D), Seloken (A), zahlreiche Generika

Kombinationspräparate

Belnif (D), Beloc-ZOK comp (D), Logimax (CH), Logroton (CH), Mobloc (D), Prelis comp. (D),

Weblinks

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