5-Hydroxymethylcytosin
Strukturformel
Struktur von Hydroxymethylcytosin
Allgemeines
Name 5-Hydroxymethylcytosin
Andere Namen
  • 6-Amino-5-(hydroxymethyl)-1H-pyrimidin-2-on
Summenformel C5H7N3O2
CAS-Nummer 1123-95-1
PubChem 70751
Eigenschaften
Molare Masse 141,13 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Sicherheitshinweise
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [1]
keine Einstufung verfügbar
R- und S-Sätze R: siehe oben
S: siehe oben
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

5-Hydroxymethylcytosin ist eine modifizierte DNA-Nukleinbase. Wie Cytosin und Thymin hat sie ein Pyrimidingrundgerüst. Sie ist Bestandteil des Nukleosids 5-Hydroxymethylcytidin (5hmC oder 5-HOMedC). 5-Hydroxymethylcytosin ist neben 5-Methylcytosin die einzige modifizierte DNA-Base, die in Säugetieren gefunden wurde. Daher wird 5-Methylcytosin oft als die fünfte und 5-Hydroxymethylcytosin oft als die sechste DNA-Base bezeichnet. 5-Hydroxymethylcytosin wird in vivo postreplikativ (nach der DNA-Synthese) aus Cytosin durch Hinzufügen einer Methylgruppe (siehe DNA-Methylierung) und anschließender Oxidation gebildet. Es wird vermutet, dass 5-Hydroxymethylcytosin wie 5-Methylcytosin eine wichtige Rolle in der Epigenetik spielen und an der An- und Abschaltung von Genen beteiligt sind.

Inhaltsverzeichnis

Vorkommen

5-Hydroxymethylcytosin wurde Anfang der 1950er-Jahre in Bakteriophagen-DNA entdeckt.[2][3] Hier schützt die Hydroxymethylgruppe die DNA der Phagen vor Abbau durch bakterielle Restriktionsenzyme.

2009 fanden zwei Forschergruppen heraus, dass 5-Hydroxymethylcytosin auch ein Bestandteil der DNA von Säugetieren ist.[4][5] Inzwischen ist bekannt, dass praktisch jede Säugetierzelle 5-Hydroxymethylcytosin enthält und dass die größten Mengen im Zentralnervensystem vorkommen.[6][7][8] Die Menge an 5-Hydroxymethylcytosin nimmt während der Entwicklung zu, scheint aber im Erwachsenenalter stabil zu sein. Dies wurde im Kleinhirn und Hippocampus von Mäusen gezeigt.[6][9] Passend zu diesem Befund finden sich in embryonalen und neuronalen Stammzellen nur geringe Mengen an 5-Hydroxymethylcytosin.

Biosynthese

In der DNA ist 5-Hydroxymethylcytosin die Base des Nukleosids 5-Hydroxymethylcytidin. Sie wird durch Oxidation aus 5-Methylcytidin gebildet. Diese Reaktion wird von den Eisen(II)- und Ketoglutarat-abhängigen TET-Enzymen katalysiert.[5] In vitro konnte jedoch auch gezeigt werden, dass Methyltransferasen direkt Cytosin mit Formaldehyd umsetzen können, wodurch sich auch 5-Hydroxymethylcytosin bildet.[10]

Funktion

Die genaue Funktion von 5-Hydroxymethylcytosin ist bisher unbekannt. Es erscheint jedoch wahrscheinlich, dass die DNA-Base eine wichtige Rolle in der Epigenetik spielt und die Genexpression entscheidend beeinflussen könnte. Es wurde weiterhin spekuliert, dass 5-Hydroxymethylcytosin an aktiver Demethylierung, der enzymatischen Abspaltung der Methylgruppe von 5-Methylcytosin, beteiligt ist.[8] Mittlerweile konnte 5-Formylcytosin, ein Intermediat des postulierten oxidativen Demethylierungsmechanismus, in der DNA von embryonalen Stammzellen nachgewiesen werden. [11] 5-Hydroxymethylcytosin könnte eine spezielle Rolle im Zentralnervensystem spielen, da es dort in besonders hohen Mengen (~0,25 % aller DNA-Basen) vorliegt.

Weitergehende Auswirkungen

Durch die Entdeckung von 5-Hydroxymethylcytosin werden Studien über die Verteilung von 5-Methylcytosin in Frage gestellt, da die Standard-Detektionsmethoden wie Bilsulfit-Sequenzierung nicht zwischen 5-Hydroxymethylcytosin und 5-Methylcytosin unterscheiden können.[12]

Einzelnachweise

  1. In Bezug auf ihre Gefährlichkeit wurde die Substanz von der EU noch nicht eingestuft, eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
  2. Warren RA: Modified bases in bacteriophage DNAs. In: Annu. Rev. Microbiol.. 34, 1980, S. 137–158. doi:10.1146/annurev.mi.34.100180.001033. PMID 7002022.
  3. Wyatt GR, Cohen SS: A new pyrimidine base from bacteriophage nucleic acids. In: Nature. 170, Nr. 4338, Dezember 1952, S. 1072–1073. doi:10.1038/1701072a0. PMID 13013321.
  4. Kriaucionis S, Heintz N: The nuclear DNA base 5-hydroxymethylcytosine is present in Purkinje neurons and the brain. In: Science. 324, Nr. 5929, Mai 2009, S. 929–930. doi:10.1126/science.1169786. PMID 19372393.
  5. a b Mamta Tahiliani, Kian Peng Koh, Yinghua Shen, William A. Pastor, Hozefa Bandukwala, Yevgeny Brudno, Suneet Agarwal, Lakshminarayan M. Iyer, David R. Liu, L. Aravind, Anjana Rao: Conversion of 5-methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine in mammalian DNA by MLL partner TET1. In: Science. 324, Nr. 5929, Mai 2009, S. 930–935. doi:10.1126/science.1170116. PMID 19372391. Volltext bei PMC: 2715015.
  6. a b Martin Münzel, Daniel Globisch, Tobias Brückl, Mirko Wagner, Veronika Welzmiller, Stylianos Michalakis, Markus Müller, Martin Biel, Thomas Carell: Quantitative Bestimmung der sechsten DNA-Base Hydroxymethylcytosin im Gehirn. In: Angew. Chem.. 122, Nr. 31, Juli 2010, S. 5503–5505. doi:10.1002/ange.201002033.
  7. Aleksandra Szwagierczak, Sebastian Bultmann, Christine S. Schmidt, Fabio Spada, Heinrich Leonhardt: Sensitive Enzymatic Quantification of 5-Hydroxymethylcytosine in Genomic DNA. In: Nucleic Acids Res.. 38, Nr. 19, Oktober 2010, S. e181. doi:10.1093/nar/gkq684.
  8. a b Daniel Globisch, Martin Münzel, Markus Müller, Stylianos Michalakis, Mirko Wagner, Susanne Koch, Tobias Brückl, Martin Biel, Thomas Carell: Tissue Distribution of 5-Hydroxymethylcytosine and Search for Active Demethylation Intermediates. In: PLoS ONE. 5, Nr. 12, Dezember 2010, S. e15367. doi:10.1371/journal.pone.0015367.
  9. Chun-Xiao Song, Keith E Szulwach, Ye Fu, Qing Dai, Chengqi Yi, Xuekun Li, Yujing Li, Chih-Hsin Chen, Wen Zhang, Xing Jian, Jing Wang, Li Zhang, Timothy J Looney, Baichen Zhang, Lucy A Godley, Leslie M Hicks, Bruce T Lahn, Peng Jin & Chuan H: Selective chemical labeling reveals the genome-wide distribution of 5-hydroxymethylcytosine. In: Nat. Biotech.. 29, 2011, S. 68–72. doi:10.1038/nbt.1732.
  10. Zita Liutkevičiūtė, Gražvydas Lukinavičius, Viktoras Masevičius, Dalia Daujotytė & Saulius Klimašauskas: Cytosine-5-methyltransferases add aldehydes to DNA. In: Nat. Chem. Biol.. 5, Nr. 6, Juni 2009, S. 400–402. doi:10.1038/nchembio.172.
  11. Pfaffeneder, Toni; Hackner, Benjamin, Truss, Matthias, Münzel, Martin, Müller, Markus, Deiml, Christian A., Hagemeier, Christian, Carell, Thomas (30 June 2011). "The Discovery of 5-Formylcytosine in Embryonic Stem Cell DNA". Angew. Chem., Int. Ed.. DOI: 10.1002/ange.201103899
  12. Seung-Gi Jin, Swati Kadam and Gerd P. Pfeifer: „Examination of the specificity of DNA methylation profiling techniques towards 5-methylcytosine and 5-hydroxymethylcytosine“, in: Nucleic Acids Res., 2010 Jun 1; 38 (11), e125; Abstract.

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