Prostatakrebs
Klassifikation nach ICD-10
C61 Bösartige Neubildung der Prostata
ICD-10 online (WHO-Version 2011)

Der Prostatakrebs (medizinisch: Prostatakarzinom; PCa) ist eine bösartige Tumorerkrankung und geht vom Drüsengewebe der Vorsteherdrüse (Prostata) aus. In Deutschland sterben knapp drei von 100 Männern an Prostatakrebs.[1][2] Der Prostatakrebs gehört zu den häufigsten Krebserkrankungen des Mannes: innerhalb der Gruppe der an Krebs verstorbenen Männer ist er für etwa zehn Prozent der Todesfälle verantwortlich und stellt damit die dritthäufigste tödliche Krebserkrankung nach Lungen- und Darmkrebs dar.[2]

Die Erkrankung ist im Frühstadium symptomlos. Im fortgeschrittenen Stadium können Beschwerden wie Blasenentleerungsstörungen, Knochenschmerzen und später Gewichtsverlust und Blutarmut auftreten. Wird die Diagnose erst gestellt, wenn bereits Symptome aufgetreten sind, hat häufig schon eine Metastasierung stattgefunden, vorrangig in die lokalen Lymphknoten oder in das Skelett (Knochenmetastasen).

Eine Behandlung mit Aussicht auf Heilung ist nur möglich, wenn das entartete Gewebe die Organgrenzen noch nicht überschritten hat und keine Metastasen vorliegen. Da es in der Regel erst bei fortgeschrittener Erkrankung zu Beschwerden kommt, wird in Deutschland eine regelmäßige Früherkennungsuntersuchung für Männer über 50 Jahren (ab dem 45. Lebensjahr für Männer mit positiver Familienanamnese) angeboten, um die Krebsdiagnose möglichst früh in einem noch heilbaren Stadium zu stellen. Das Prostatakarzinom tritt überwiegend bei älteren Männern auf, die eine Symptomatik vielfach nicht mehr erleben würden. So hat sich seit zirka Anfang dieses Jahrtausends das »Aktive Beobachten« (siehe unten) als brauchbares Konzept für Männer entwickelt, die sich (zumindest zunächst) keiner invasiven Therapie unterziehen möchten. Die Entscheidung zur Behandlung ist schwierig und vom Einzelfall abhängig. Therapeutische Optionen sind die Operation mit kompletter Entfernung der Prostata (Prostatektomie), die Strahlentherapie, die Hormontherapie und in manchen Fällen die Chemotherapie. In der Erprobungsphase befindet sich noch die therapeutische Hyperthermie („Nanotherapie“).

Prostatakrebs ist auch bei Tieren beschrieben, unter den Haustieren ist er beim Haushund am häufigsten.

Inhaltsverzeichnis

Die Prostata

Männliche Geschlechtsorgane des Menschen
Hauptartikel: Prostata

Die Prostata oder Vorsteherdrüse ist eine akzessorische Geschlechtsdrüse aller männlichen Säugetiere einschließlich des Menschen. Sie liegt beim Menschen unterhalb der Harnblase und umkleidet die Harnröhre bis zum Beckenboden. Sie ähnelt beim Mann in Größe und Form einer Kastanie. An die Rückseite der Prostata grenzt der Mastdarm (Rektum). Deswegen kann sie vom Enddarm aus mit den Fingern ertastet und beurteilt werden. Aufgabe der Prostata ist die Abgabe eines Sekrets, das zusammen mit dem der Samenblase, der Bulbourethraldrüse und den aus dem Hoden stammenden Samenzellen das Sperma bildet. Wachstum und Funktion der Vorsteherdrüse werden vorwiegend von dem Geschlechtshormon Testosteron gesteuert.

Epidemiologie

Verlauf der Sterblichkeit (y-Achse in Todesfälle pro 100.000 Einwohner) beim Prostatakrebs in Abhängigkeit vom Alter (x-Achse)

Das Prostatakarzinom ist in Deutschland die häufigste diagnostizierte Krebserkrankung des Mannes und steht nach dem Bronchialkarzinom und dem kolorektalen Karzinom an dritter Stelle bei den krebsbedingten Todesursachen der Männer. Rund 22 Prozent aller bei Männern jährlich neu auftretenden Krebserkrankungen betreffen die Prostata. Das entspricht einer altersstandardisierten Inzidenzrate von nahezu 100 auf 100.000 männliche Personen beziehungsweise deutlich mehr als 40.000 neu diagnostizierten Prostatakarzinomen pro Jahr in Deutschland.[3] Die beobachtbare, vermeintlich starke Zunahme in den letzten Jahrzehnten ist eher auf verbesserte diagnostische Methoden und eine allgemein höhere Lebenserwartung zurückzuführen als auf eine tatsächliche Zunahme der Fallzahlen.

Jahr 1980 1985 1990 1995 2000
Jährliche Neuerkrankungen
in Deutschland (geschätzt) [3]
16.800 21.600 27.500 35.400 44.800

Die jährliche Mortalität (Gesamtzahl der Todesfälle) liegt um 11.000.[4] Bei Männern unter 40 ist das Prostatakarzinom praktisch unbekannt. Die jährliche Prävalenz steigt mit zunehmendem Lebensalter deutlich an, zwischen dem 40. und dem 80. Lebensjahr um mehr als den Faktor 1000. Durch Obduktionen weiß man, dass bis zu 80 % der über 70-Jährigen ein latentes Prostatakarzinom haben, ohne daran verstorben zu sein.[5][6] Das mittlere Alter bei Diagnosestellung beträgt 71 Jahre.

Es gibt starke geographische und ethnische Unterschiede in der Häufigkeit: Schwarze US-Amerikaner haben die höchste Inzidenzrate, am niedrigsten ist sie bei Asiaten.[7][8]

Die Daten für die weltweiten Erkrankungsraten sind nicht zuverlässig, da sie zum Teil auf Schätzungen beruhen und die diagnostischen Möglichkeiten in den einzelnen Regionen sehr differieren. Die auf Daten der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) beruhende Erhebung GLOBOCAN gibt für das Jahr 2002 insgesamt knapp 680.000 Neuerkrankungen und etwa 220.000 Todesfälle an. Hiernach ist die jährliche Inzidenzrate in Zentralasien mit weniger als 3/100.000 Einwohner am niedrigsten, die höchste ist auf dem nordamerikanischen Kontinent mit über 160/100.000 Einwohner zu verzeichnen.[9]

Risikofaktoren und protektive Faktoren

Die Ursache der Erkrankung ist bisher weitgehend unbekannt. Die genetische Disposition spielt bei der Entstehung der Erkrankung eine Rolle (familiäre Häufung). Daher gelten Männer, deren Vater oder Bruder Prostatakrebs hatte, als Risikopatienten mit etwa doppeltem Erkrankungsrisiko.[10] Diese Männer sollten die üblicherweise erst ab dem fünfzigsten Lebensjahr erforderliche Krebsfrüherkennung durch Kontrolle des prostataspezifischen Antigens bereits ab dem 45. Lebensjahr wahrnehmen. Die großen Unterschiede in der Krankheitshäufigkeit bei verschiedenen Ethnien werden auch auf deren Lebensgewohnheiten zurückgeführt, zumal die Nachkommen von Emigranten nicht das Erkrankungsrisiko ihrer Vorfahren tragen, sondern das des neuen Heimatlandes annehmen. Eine gewisse Rolle wird hierbei der Ernährung zugeschrieben.

Wie wichtig dabei die Lebensweise ist, zeigt folgender Zusammenhang: Obgleich weltweit die in Autopsien entdeckten Prostatakarzinome ungefähr gleich häufig auftreten, ist das tatsächliche Auftreten (Inzidenz) von Prostatakrebs von großen geographischen Unterschieden geprägt: Während in den USA jährlich etwa 120 (Weiße) beziehungsweise 200 (Farbige) und in Deutschland 100 von 100.000 Einwohnern an Prostatakrebs erkranken, sind es in Japan etwa nur zwölf von 100.000 Einwohnern.[11][12] Wenn jedoch Japaner von Japan nach Kalifornien ziehen und „amerikanisiert“ werden, steigt ihr Prostatakrebsrisiko deutlich und nähert sich US-amerikanischem Niveau.[13] Für die deutlich niedrigere Inzidenz werden vor allem die asiatische Ernährung und Lebensweise verantwortlich gemacht. Die aktuelle Studienlage weist auf die Bedeutung einer pflanzenreichen Kost und bestimmter Pflanzenstoffe in Bezug auf die Prävention, das Fortschreiten und das Überleben bei Prostatakrebs hin.[14]

Das Risiko für das Prostatakarzinom erhöht sich deutlich mit dem Genuss von Fleisch, insbesondere rotem Fleisch. In einem Review wurden die verfügbaren Fall-Kontroll- und Kohorten-Studien analysiert: Aus 16 von 22 Studien ging hervor, dass der Verzehr von rotem Fleisch zu einem um mindestens 30 % erhöhten Risiko führt, an Prostatakrebs zu erkranken.[15] In einer prospektiven Studie an 51.529 Männern in Heilberufen erhöhte sich das Risiko für das metastasierende Prostatakarzinom mit dem Verzehr von rotem Fleisch um 60 % (relatives Risiko = 1,6 für das höchste Quintil verglichen mit dem niedrigsten, 95-%-Konfidenz-Intervall = 1,0–2,5).[16] Tierische Fette führten zu einem 1,63 fachen Risiko. Offenbar spielen hierbei auch die klassischen Kanzerogene wie heterozyklische Amine und polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, die beim Braten, Schmoren oder Grillen des Fleisches entstehen, eine Rolle.[17] Hoher Fleischkonsum erhöht aber nicht nur das Risiko von Prostatakrebs, sondern nachweislich auch das von Brust- und Darmkrebs. Epidemiologische Zusammenhänge sind auch mit Nieren-, Lungen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs nachgewiesen.[18]

Auch der reichliche Verzehr von Milchprodukten, die viel Protein und Calcium liefern, erhöht das Prostatakrebsrisiko. Das ergab die EPIC-Studie (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) an 142.251 Männern, aus der ein 32 % höheres Prostatakrebsrisiko für Milchprotein und Calcium aus Milch hervorging (höchstes Quantil im Vergleich mit dem niedrigsten, 95-%-KI: 1-72 %). Ein hoher Verzehr von Milchprodukten führt unter anderem zu einem erhöhten Blutspiegel des Wachstumsfaktors IGF-1 (Insulin-like Growth Factor) und einer hohen Calciumaufnahme. Hohe Calciummengen (über zwei Gramm pro Tag) erhöhen insbesondere das Risiko eines aggressiven Prostatakarzinoms um mindestens das 2,5-fache.[19][20] Der vermutete Mechanismus ist wiederum ein erniedrigter Spiegel an Vitamin D3 infolge der erhöhten Calciumzufuhr. Andere Studien zeigten keine Korrelation oder nur eine Korrelation bei sehr hoher Zufuhr von Calcium. Unklar bleibt außerdem, welchen Beitrag das Fett in den Milchprodukten zu dem erhöhten Risiko leistet.[21]

Es konnten keine Hinweise darauf gefunden werden, dass die Sterilisation (Vasektomie) das Erkrankungsrisiko erhöht.[22] Doch ein sicherer Einflussfaktor ist der Testosteronspiegel, da die Tumorzellen auf die Stimulation durch Androgene angewiesen sind: Eunuchen entwickeln kein Prostatakarzinom. Im Gegensatz dazu stellen die im fortgeschrittenen Lebensalter häufige gutartige Vergrößerung der Prostata (benigne Prostatahyperplasie) und die Prostataentzündung, ob chronisch oder akut, keine unabhängigen Risikofaktoren dar. Noch widersprüchlich ist die aktuelle Datenlage zur eventuellen Krebsförderung durch erhöhte Spiegel des Gewebshormons IGF-1 (insulinähnlicher Wachstumsfaktor).[8]

Nach einer 2003 veröffentlichten Studie soll häufiges Ejakulieren in jüngeren Jahren das Erkrankungsrisiko senken.[23] Australische Wissenschaftler verglichen Daten zu Sexualpraktiken von 1079 Prostatakrebs-Patienten mit denen von 1259 gesunden Männern im Alter zwischen 20 und 50 Jahren. Ihr Ergebnis: Zwanzigjährige, die öfter als viermal pro Woche ejakulieren, senken ihr Risiko für den Prostatakrebs um ein Drittel. Methodisch ist hierbei das Ursache-Wirkungs-Verhältnis nicht geklärt; es könnte sein, dass Männer mit einem gesunden, leistungsfähigen Genitaltrakt öfter ejakulieren und die Gesundheit der Genitalien die eigentliche Ursache ist, weshalb sie später auch nicht so häufig erkranken.

Im Gegensatz dazu hatten frühere Studien häufige Sexualkontakte mit einem deutlich erhöhten Risiko für Prostatakrebs in Zusammenhang gebracht. Dies könnte jedoch, nach Ansicht der australischen Forscher, durch die höhere Infektionsgefahr bedingt sein. Betrachte man die Zahl der Ejakulationen insgesamt, so hätten diese einen schützenden Effekt, weil durch die häufige Bildung von Samenflüssigkeit krebserregende Substanzen aus der Prostata herausgeschwemmt werden. Auch würden die Prostatazellen auf diese Art zum Ausreifen angeregt, was sie für Karzinogene weniger anfällig machen könnte.

Ein weiterer möglicher Risikofaktor könnte Sonnenmangel sein. Forscher in Nordamerika und in Europa bemerkten ein auffälliges Nord-Süd-Gefälle, das sie sich nur durch die unterschiedliche Besonnung der Menschen erklären konnten. Diesen Zusammenhang fanden die Wissenschaftler für Brustkrebs, Prostatakrebs, Dickdarmkrebs, Ovarialkrebs und offenbar auch für das Melanom und den Blasenkrebs.[24] Eine Schlüsselrolle spielt hierbei anscheinend das Vitamin D. 90 % des vom Körper benötigten Vitamin D werden durch UV-B-Bestrahlung in der Haut gebildet. Erwachsene mit Calcidiol-Spiegeln über 20 µg/ml (im Blutserum) haben zum Beispiel ein dreifach reduziertes Risiko, an Dickdarmkrebs zu erkranken. Welche Blutspiegel von Calcidiol optimal sind, ist allerdings noch unklar.[24] 25-OH-D3 ist ein Leber-Metabolit vom Vitamin D3. Diese Theorie ist mit Vorbehalt zu sehen, denn auf der anderen Seite ist wissenschaftlich bewiesen, dass zu viel „Besonnung“ ein Risikofaktor für das Spinaliom sein kann.

Gegen Prostatakrebs sind besonders die Polyphenole aus Granatapfelsaft wirkungsvoll, wie nicht nur präklinische Studien zeigten, sondern auch Studien an Prostatakrebspatienten, bei denen die Krebserkrankung nach einer Primärtherapie (Bestrahlung, OP) wieder voranschritt.[25][26] In einer Studie konnten Prostatakrebs-Patienten durch den täglichen Konsum von Granatapfelsaft (570 mg Polyphenole) ihren PSA-Wert, den zentralen Biomarker bei Prostatakrebs, viermal länger konstant halten als vor der Behandlung: In der sechsjährigen Nachbeobachtungsphase stieg die PSA-Verdopplungszeit von 15,4 auf 60 Monate.[27] In einer doppelblinden und randomisierten Studie wurde 104 Prostatakrebspatienten nach erfolgloser Primärtherapie (PSA-Rezidiv) Granatapfel-Extrakt verabreicht und der PSA-Verdopplungszeitraum beobachtet. Je langsamer der PSA-Wert (Prostataspezifisches Antigen, der wichtigste Tumor- und Verlaufsmarker bei Prostatakrebs) ansteigt, desto länger ist in der Regel die Lebenserwartung. In der Studie hatten die Teilnehmer im Schnitt einen Prostatakrebs von mittlerer Aggressivität mit Gleason-Score 7. Ergebnis der Studie: Durch die tägliche Aufnahme von Granatapfel-Extrakt über sechs Monate konnte der Verdopplungszeitraum des PSA-Wertes von 11,9 auf 18,5 Monate verlängert werden. Und bei 50 % der Teilnehmer konnte diese Zeitspanne im Vergleich zum Ausgangswert zu Beginn der Studie sogar verdoppelt werden.[28] Besonders wirkungsvoll sind die antioxidativ wirksamen Polyphenole aus fermentiertem Granatapfelsaft.[29]

Die Studienlage rechtfertigt allerdings nicht, den Granatapfel als Arzneimittel oder als Ersatz für die klassischen Therapieformen zu sehen. Diese können aber durch Granatapfel-Präparate sinn- und wirkungsvoll ergänzt werden.

Molekularbiologische Aspekte des Prostatakarzinoms

Wie alle Neoplasien liegt auch dem Prostatakarzinom letztlich die irreversible Veränderung des Erbgutes einer einzigen Zelle zugrunde. Alle Krebszellen sind Abkömmlinge (Klone) dieser Zelle. Verkomplizierend kommt hinzu, dass sich deren Erbgut weiter verändert, da die physiologischen Vorgänge, die DNA-Schäden reparieren oder mutierte normale Körperzellen absterben lassen würden (Apoptose), in Krebszellen nicht zum Tragen kommen. Mit der Zeit entwickelt sich daher ein Mosaik aus Zellen mit unterschiedlich stark verändertem Genom. Klinisch entspricht dem ein inhomogenes Erscheinungsbild des Tumors und ein zunehmendes „Bösartigerwerden“ über die Jahre.

Anders als viele andere epitheliale Malignome hat das Prostatakarzinom keine typische Adenom-Karzinom-Sequenz und auch kein spezifisches Mutationsmuster. Stattdessen kommen sehr heterogene genomische Veränderungen in Form von Punktmutationen an verschiedenen Stellen, Verlusten von Allelen oder ganzen Chromosomen und bisweilen zusätzlich Polyploidie vor. Häufig sind jedoch in einem späteren (metastasierten) Stadium zumindest auch klassische Tumorsuppressorgene wie TP53 von Deletionen oder Mutationen betroffen. Eine wichtige Rolle scheinen Veränderungen des den Androgenrezeptor codierenden Gens zu spielen. Derzeit sind mindestens 17 genetisch verschiedene Zelllinien des Prostatakarzinoms bekannt.[30]

Calcium-Stoffwechsel und Säure-Basen-Haushalt

Typisch für metastasierende Prostatakarzinome sind Knochenmetastasen in Becken, Kreuzbein und Lendenwirbelsäule, Oberschenkelknochen, Brustwirbelsäule und Rippen. In der Forschung wird immer deutlicher, dass der Knochenstoffwechsel und die Knochenintegrität beim Prostatakrebs sehr bedeutsam sind. Bei Patienten unter Hormontherapie ist der Knochenabbau deutlich erhöht, und Osteoporose erleichtert die Knochenmetastasierung. Auch vor der Diagnose von Metastasen kann bei aggressiven Prostatakarzinomen die Gabe von Bisphosphonaten sinnvoll sein. Dazu werden meist hohe Dosen Calciumcarbonat empfohlen. Vernachlässigt wird dabei aber, dass hohe Calciummengen (über 2 g/Tag) insbesondere das Risiko eines aggressiven Prostatakarzinoms im mindestens das 2,5-fache erhöhen und darüber hinaus die Darmflora durch eine Milieuveränderung (Alkalisierung) schädigen.[31][32] Die Alkalisierung des Dickdarms trägt zu einer erhöhten Ammoniak- und Toxinbelastung des Darms und der Leber bei, die ein Erschöpfungs-Syndrom des Krebskranken verursachen oder verstärken kann.[33]

Eine basenreiche Kost ist besonders förderlich für einen gesunden Knochenstoffwechsel: Zahlreiche Untersuchungen zeigen, dass sich der höhere Basengehalt in pflanzlicher Nahrung positiv auf die Knochendichte auswirkt. Dagegen fördert eine protein- und fleischreiche Kost den Calciumabbau aus den Knochen und die Calciumausscheidung über die Nieren.[34][35][36] Eine säurereiche Kost führt dagegen nicht nur im kranken, sondern auch im gesunden Organismus zu einer systematischen Übersäuerung, die im Alter mit abnehmender Nierenfunktion zunimmt.[37] Bei zunehmender Übersäuerung erschöpfen sich die Pufferreserven des Körpers, und Mineralstoffdepots in den Knochen werden verstärkt angegriffen. Dies gilt umso mehr für den fortgeschrittenen Prostatakrebs, bei dem die Milchsäureproduktion des Tumors den Organismus zusätzlich belastet, wobei das Ausmaß der Milchsäureproduktion mit der Malignität und Radio-/Chemotherapieresistenz des Tumors korreliert.[38] Zudem setzt der Körper in einem sauren Milieu vermehrt entzündungsfördernde Proteine wie NF-κB, TNF-α und COX-2 frei, die den Knochenabbau beschleunigen und damit ein tumorfreundliches Milieu schaffen.[39][40]

Dem Verlust von Knochensubstanz kann auch durch die Einnahme eines Citrat-Basenpulvers entgegengewirkt werden. Dabei ist es sinnvoll, das Knochenmineral Calcium in einer synergetischen Mischung mit Vitamin D, Magnesium und vor allem Kalium zuzuführen. Denn bei Osteoporose ist die Zufuhr von Magnesium genauso wichtig wie die Einnahme von Calcium, da der Magnesiumgehalt im Knochen ebenso stark reduziert ist wie der des Calciums. Und bei Magnesiummangel nimmt gleizeitig die Serumkonzentration von Vitamin D ab. Für Kaliumcitrat ist in klinischen Studien nachgewiesen, dass es dem Calciumverlust über die Niere und dem Calciumabbau aus dem Knochen entgegenwirkt.[41][42][43] Damit wirkt es gleich zwei Seiten der Osteoporose entgegen: Calcium bleibt im Knochen und kommt nicht ins Blut, wo es das Tumorwachstum fördert. Durch den Ausgleich des Säure-Basen-Haushalts wird also die ungünstige Calciumüberladung des Blutes verhindert, weil das Calcium im Knochen bleibt und nicht als Puffersubstanz entnommen wird.

Symptomatik

In frühen Stadien ist Prostatakrebs nahezu immer symptomlos. Hauptbeschwerden ergeben sich beim fortgeschrittenen Karzinom aus der Blockade des Harnabflusses und bestehen somit in Störungen der Miktion. Möglich sind ein verzögerter Beginn, eine verlängerte Miktion mit schwachem Strahl, Nachtropfen oder die Unterbrechung des Harnstrahls während des Wasserlassens. Oft bleibt Restharn in der Blase zurück. Irritative Beschwerden sind vermehrter oder überwiegend nächtlich auftretender Harndrang (Nykturie), häufiges Lassen geringer Urinmengen (Pollakisurie), erschwertes Wasserlassen (Dysurie) oder Schmerzen beim Wasserlassen (Algurie). Durch Druckschädigung von Nerven des Kreuzbeinbereichs kann es zu Erektionsstörungen kommen. Sichtbares Blut im Urin (Hämaturie) oder Ejakulat (Hämatospermie) ist hingegen selten.

Beschwerden können im fortgeschrittenen Stadium mit Metastasierung auch primär durch die Metastasen entstehen, während das Prostatakarzinom klinisch stumm bleibt (Okkultes Karzinom). Am häufigsten sind hier Schmerzen der Wirbelsäule und des Beckens. Bei starker metastatischer Durchsetzung kann es zu spontanen Knochenbrüchen ohne Trauma, sogenannten pathologischen Frakturen, kommen. Da häufig die Wirbelsäule die erste Aussaatstrecke bildet, sind komplexe neurologische Ausfälle durch Rückenmarksverletzung wie Querschnittsyndrome oder das Cauda-equina-Syndrom nicht selten. Lymphknotenmetastasen können zu Lymphödemen der Beine oder des Hodensacks führen. Insgesamt stellen jedoch Knochenmetastasen für die meisten Patienten die vorherrschende Manifestation der Erkrankung dar und sind auch die hauptsächliche Ursache für die Morbidität und Mortalität des Prostatakarzinoms.[44]

Fortgeschritten metastasierte Tumoren führen in der Regel auch zu Allgemeinsymptomen wie Anämie und ungewolltem Gewichtsverlust.

Diagnostik

Osteolytische Knochenmetastase in HWK 2 eines metastasierten Prostata-Karzinoms in der F-18-Cholin PET-CT
Osteoplastische Knochenmetastase im Hüftgelenk in der F-18-Cholin PET-CT; Knochenmetastasen des Prostata-Karzinoms sind meist osteoplastisch, d. h. knochenaufbauend

Mit der digital-rektalen Untersuchung kann ein erfahrener Untersucher bereits die Verdachtsdiagnose stellen, da der Tastbefund typisch ist. Allerdings werden so die selteneren Tumoren der vorderen Organregionen unter Umständen übersehen und allgemein erst recht fortgeschrittene Stadien erkannt.[45]

Genauere Lokalisation und Größenbestimmung erlaubt die Ultraschalluntersuchung (transrektale Sonografie). Tumoren ab zehn Millimeter Durchmesser können damit zuverlässig gefunden werden, kleinere jedoch nur zu etwa 20 %.[46] Die Magnetresonanztomographie hat sich dem transrektalen Ultraschall als etwa gleichwertig erwiesen, ist jedoch wesentlich aufwändiger und kostenintensiver in der Durchführung. Der Primärtumor stellt sich in T2-Gewichtung in der MRT als umschriebene dunkle Region mit relativ heller Umgebungszone dar.[46]

Außerdem etabliert sich immer mehr die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) mit 18F-Cholin (radioaktiv markierter Tracer). Vor allem mittels 18F-Cholin PET/CT kann zuverlässig Prostatakrebs-Gewebe von benigner Hyperplasie, chronischer Prostatitis und gesundem Prostata-Gewebe differenziert werden.[47][48] Zu den Laborparametern gehören die prostataspezifische saure Phosphatase (PAP) und das prostataspezifische Antigen (PSA). Vor allem das PSA hat momentan einen hohen Stellenwert in der Diagnostik. Es ist spezifisch für die Prostata, allerdings nicht für ein Tumorleiden, sondern kann auch bei Entzündungen, benigner Prostatahyperplasie, einem Harnverhalt oder ohne ersichtlichen Grund erhöht sein. Ein Wert über 4 ng/ml gilt als abklärungsbedürftig. Das PSA ist jedoch der entscheidende Parameter in der Tumornachsorge nach operativer Therapie und nach einer Strahlentherapie. Dieselbe Bedeutung kommt ihm in der Verlaufskontrolle eines antiandrogen (Hormontherapie) behandelten Prostatakarzinoms zu.

Des Weiteren stehen eine Protein-Muster-Diagnostik und der PCA3-Test zur Verfügung, als Material wird Urin verwendet. Beide Verfahren sind nicht etabliert, die Kosten werden in Deutschland üblicherweise von den gesetzlichen Krankenkassen nicht übernommen.

Beweisend für ein Prostatakarzinom ist ausschließlich der Nachweis von Krebszellen in einer bioptisch entnommenen Gewebeprobe. Die Biopsie wird transrektal unter Ultraschallkontrolle durchgeführt. Es werden mit einer Hohlnadel mindestens je drei Gewebeproben aus beiden Seiten des Organs entnommen. Bei einer großen Prostata sollte naturgemäß die Zahl der Biopsien höher liegen. Ein Pathologe begutachtet das Prostatagewebe und stellt seine Diagnose.

Falls sich die Diagnose »Prostatakrebs« bestätigt, ist eine Stadienbestimmung, das sogenannte Staging, erforderlich. Hier wird festgestellt, ob der Tumor bereits ausgestreut hat oder ob es sich um ein auf die Prostata begrenztes Karzinom handelt.

Zu den erforderlichen Untersuchungen gehört eine Sonografie (Ultraschalluntersuchung) der Organe des Bauchraumes, insbesondere der Leber, Nieren und Lymphknoten, sowie eine Röntgenuntersuchung der Lunge. Eine Skelettszintigrafie wird zum Ausschluss von Knochenmetastasen in Abhängigkeit vom PSA-Wert durchgeführt. Zusätzlich können noch eine Computertomographie von Bauch und Lunge, sowie eine Ausscheidungsurografie der Nieren mit Kontrastmittel zur Beurteilung des Harnleiterverlaufes und eine Blasenspiegelung erfolgen.

Zur exakten Beurteilung eines organüberschreitenden Wachstums (Stadium T3) bei stanzbioptisch gesichertem Prostatakarzinom hat sich bisher kein bildgebendes Verfahren (CT, MRT mit Endorektalspule, transrektale Ultraschalluntersuchung) etablieren können.

Pathologie und Histopathologie

Stanzbiopsien und Operationspräparate werden von einem Pathologen untersucht.

Makroskopische Pathologie

Schnitt durch eine Prostata mit Adenokarzinom (links) HE-Färbung

Makroskopisch (mit bloßen Auge) erscheint das Karzinom meist gelb oder weißlich, relativ homogen und unscharf begrenzt. Mehrheitlich geht es von den Epithelien der peripheren Drüsenanteile aus, zu etwa 85 % in den hinteren (rektalen) Anteilen der Vorsteherdrüse und breitet sich in den äußeren Zonen des Organs aus. Zur Verlegung der Harnröhre mit Beschwerden des Harnlassens kommt es daher erst spät, meist nachdem die Organkapsel schon durchbrochen wurde.

Ausgedehnte Karzinome der Stadien T3/T4 können die Samenblasen, die Harnblase, den Beckenboden oder das Rektum infiltrieren. Die Metastasierung ist zunächst lymphogen (über die Lymphbahnen) in die ortständigen Lymphknoten. Häufig erfolgt später eine hämatogene Aussaat(über die Blutbahn). Typisch sind Knochenmetastasen in Becken, Kreuzbein und Lendenwirbelsäule, Oberschenkelknochen, Brustwirbelsäule und Rippen. So ist bei 80 % bis 90 % der Patienten mit einem metastasierenden Prostatakarzinom das Achsenskelett (Wirbelsäule, Becken und Strukturen, die am Rumpf oder nahe am Rumpf gelegen sind) betroffen.[44] Diese sind fast immer osteoblastisch (knochenbildend). Fernmetastasen in Lunge und Leber durch hämatogene Aussaat (über den Blutkreislauf) sind seltener.[49]

Mikroskopische Pathologie

97 % aller Prostatatumoren sind Adenokarzinome, das heißt, sie entstehen aus entarteten Drüsenzellen. Ein Übergangsstadium zum manifesten Krebs wird als prostatische intraepitheliale Neoplasie (PIN) bezeichnet und entspricht einem 'Carcinoma in situ'. Beim eigentlichen Karzinom kommen verschiedene histopathologische Wachstumsmuster vor, auch gleichzeitig nebeneinander: glandulär beziehungsweise azinär (drüsenartig), kribriform (siebartig) und solide. Das Ausmaß der Entdifferenzierung ist Grundlage des Gradings. 40–50 % der Tumoren liegen bei Diagnosestellung multifokal vor.[46]

Die Nicht-Adenokarzinome (weniger als drei Prozent) sind meist urothelialer Herkunft, leiten sich also aus dem Übergangsgewebe der Harnröhre oder -blase ab (siehe Blasenkrebs). Äußerst selten sind Sarkome (Leiomyosarkom, Fibrosarkom, Rhabdomyosarkom) des Stromas beim Erwachsenen. Bei Kindern sind Rhabdomyosarkome die häufigste Form des Prostatakrebses, werden aber nicht wie bei erwachsenen Patienten als Prostatakarzinom aufgefasst, sondern als Weichteilsarkom.[50][51]

Tumorgrad und Gleason Score

Bei der mikroskopischen Untersuchung des entnommenen Gewebes werden die biologischen Eigenschaften des Tumors genauer bestimmt und seine Bösartigkeit ermittelt. So beschreibt ein besonderes Einordnungsschema (G: Histopathologisches Grading), wie stark sich die Tumorzellen mikroskopisch von normalen, „ausgereiften“ Zellen unterscheiden.

Zum Grading des Prostatakarzinoms wird entsprechend der S3-Leitlinien zur Früherkennenung, Diagnose und Therapie des Prostatakarzinoms der Gleason-Score verwendet.[52] Dabei wird nach dem histologischen Bild in der Stanzbiopsie das am schlechtesten differenzierte und das am häufigsten vorkommende Tumorgewebe mit Punktwerten zwischen 1 und 5 (zusammen also zwischen 2 und 10) bewertet und addiert. Bei einer bereits erfolgten Operation wird der häufigste und der am zweithäufigsten vorkommende Gleason Grad in der gesamten Prostata addiert. Die beiden addierten Gleason Grade müssen in der richtigen Reihenfolge und in der Stanzbiopsie in Prozent (des Gesamttumors und des gesamten gewonnenen Gewebes) angegeben werden. Ein Gleason Score 3+4 stellt einen besser differenzierten Grad dar, als Gleason Score 4+3, obwohl die Summe gleich ist. Ihre Summe wird in der Stanzbiopsie demnach anders interpretiert als im Operationspräparat. Eine Besonderheit ist, dass die Gleason Grade 1 und 2 in der Stanzbiopsie nicht diagnostiziert werden können.[53]

Der Gleason-Score ist neben der Tumorgröße, dem Vorliegen von Lymphknoten- und Fernmetastasen (TNM-Klassifikation) ein wichtiger Prognosefaktor. Manchmal können zusätzliche Informationen zum Grading (z.B. DNA-Zytometrie) hilfreich sein. Ein Gleason Score kann nur bei Vorliegen eines nicht vorbehandelten Adenokarzinoms der Prostata erstellt werden, für Urothelkarzinome und neuroendokrine Tumoren wird ein anderes Grading-System benutzt.[54]

DNA-Zytometrie

Bei niedrigem Gleason-Grad kann die als Biopsie entnommene Probe zusätzlich auf den so genannten Ploidiegrad untersucht werden. Dieses Verfahren wird DNA-Zytometrie genannt und von einzelnen urologischen Chefärzten an Kliniken wie auch Pathologen eingesetzt.[55][56] Sie kann im Falle eines niedrigen Malignitätsgrades des Karzinoms weitere Hinweise auf die Aggressivität der Tumorzellen geben und so als Hilfe zur Therapieentscheidung Anwendung finden.[57]

Tumorstadien

Manifestationsstadien

Man unterscheidet nach Mostofi[58] folgende Manifestationsstadien:

Manifestationsstadien nach Mostofi
Manifestationsstadium Beschreibung
Manifestes Karzinom Der Primärtumor verursacht Symptome oder ist klinisch diagnostizierbar (palpabel).
Okkultes Karzinom Die Metastasen werden symptomatisch oder klinisch diagnostizierbar, nicht aber der Primärtumor.
Inzidentielles Karzinom Zufallsbefund bei der Untersuchung oder Operation unter anderer Fragestellung.
Latentes Karzinom Zufälliger Obduktionsbefund bei einem aus anderer Ursache Verstorbenen.

Staging (TNM-System)

Bei der Beurteilung des Tumorstadiums nach dem TNM-System werden Größe und örtliche Ausdehnung des Prostatatumors (T), Lymphknotenbefall (N, von engl. node: Knoten) und Metastasen (M) berücksichtigt. Die Ziffern hinter den Buchstaben stehen für Größe und Ausdehnung des Primärtumors (T1-T4), das Vorliegen von befallenen Lymphknoten (N0-N1) sowie das Vorhandensein und die Verteilung von Fernmetastasen (M0-M1c). Ein recht guter Prädiktor für die Entdifferenzierung, die lokale Invasion der Nachbarorgane und die Wahrscheinlichkeit der Fernmetastasierung ist auch die Tumorgröße. Die „Schwelle der Kurabilität“, also die Größe des Tumors, bis zu welcher man eine Behandlung mit der Zielsetzung der Heilung (kurative Behandlung) als möglich erachtet, wird bei 4 cm³ angesetzt. Ist diese Schwelle überschritten, so ist eine Heilung in der Regel nicht mehr möglich. Jedoch können auch durchaus kleinere Tumoren bereits metastasiert sein und sich somit einer kurativen Behandlung entziehen.[46]

TNM-Klassifikation[59][60][61]
Stadium Beschreibung
Tx Es kann keine Aussage zur Ausdehnung des Primärtumors getroffen werden.
T1 Der Tumor ist klein und nicht tastbar. Er wird zufällig im Rahmen einer Prostataoperation wegen BPH oder erhöhter PSA-Werte gefunden (Inzidentaltumor).
T1a Der Tumor befällt weniger als 5 % des Gewebes.
T1b Der Tumor befällt mehr als 5 % des Gewebes.
T1c Der Tumor wurde durch eine Nadelbiopsie diagnostiziert.
T2 Der Tumor liegt noch innerhalb der Prostatakapsel.
T2a Der Tumor befällt weniger als 50 % eines Seitenlappens.
T2b Der Tumor befällt mehr als 50 % eines Seitenlappens.
T2c Der Tumor befällt beide Seitenlappen.
T3 Der Tumor hat sich über die Prostatakapsel hinaus ausgebreitet.
T3a Der Tumor hat sich über die Prostatakapsel ausgebreitet ohne die Samenblasen zu befallen.
T3b Der Tumor hat sich über die Prostatakapsel ausgebreitet und befällt die Samenblasen.
T4 Der Tumor hat Nachbarstrukturen befallen (infiltriert) oder ist fixiert (unverschieblich).
Nx Es kann keine Aussage zu regionären Lymphknotenmetastasen getroffen werden.
N0 Keine Metastasen in den regionären Lymphknoten.
N1 Metastasen in den regionären Lymphknoten.
M0 Keine Fernmetastasen nachweisbar.
M1 Der Tumor hat Fernmetastasen gebildet.
M1a Metastasen in anderen Lymphknoten (nicht regionäre Lymphknoten).
M1b Metastasen in den Knochen.
M1c Metastasen in anderen Organen und/oder Strukturen.

An der Einordnung in das TNM-Schema orientiert sich die Behandlung. Auch die Prognose kann unter Hinzuziehung weiterer Parameter abgeschätzt werden.

Ein anderes Schema der Stadieneinteilung ist das nach Whitmore-Jewett (modifiziert nach Hopkins). Hier werden die Grade A (mikroskopisches Karzinom, praktisch immer inzidentiell - entspricht T1), B (makroskopisch, auf die Prostata begrenzt - entspricht T2); C (organüberschreitend, auf das kleine Becken begrenzt - entspricht T3/4M0) und D (mit Fernmetastasen - entspricht T1-4M1) unterschieden. Dieses Schema wird im angloamerikanischen Raum bevorzugt, ist aber in Deutschland nicht üblich.

Prognosefaktoren

Wichtigste Faktoren für die Einschätzung der Prognose sind das Tumorstadium nach TNM, der PSA-Blutwert und die Differenzierung des Tumors, der Gleason-Score.

In den S3-Leitlinien zur Früherkennung, Diagnose und Therapie des Prostatakarzinoms sind drei Gruppen mit unterschiedlichem Rezidivrisiko bei lokal beschränktem Tumor erarbeitet worden. Die Einteilung in Risikogruppen soll Ärzten und Patienten helfen, eine auf jeden Fall zugeschnittene Therapie zu ermöglichen. Bei niedrigem Rezidivrisiko ist z.B. Ein aktives Beobachten ("Active Surveillance") möglich, wohingegen bei hohem Risiko eine Operation in Betracht gezogen werden sollte[62].

  • Niedriges Risiko: PSA-Wert <10 ng/ml und Gleason Score 6 (maximal) und Stadium cT1c oder cT2a.
  • Mittleres Risiko: PSA-Wert >10 jedoch <20 ng/ml oder Gleason Score 7 oder cT2b.
  • Hohes Risiko: PSA-Wert >20 ng/ml oder Gleason Score = oder >8 oder cT2c.

Therapie

Die Säulen der Therapie sind die chirurgische Intervention, Strahlentherapie und Unterdrückung der Androgenproduktion durch operative oder chemische Kastration.

Operation

Bei lokal begrenztem Prostatakarzinom (T1/2) und guter Konstitution ist die radikale (vollständige) Operation der Prostata, bei der Prostata, Samenbläschen und die regionalen Lymphknoten entfernt werden, die klassische Methode. Diese so genannte „radikale Prostatektomie“ (RPE) kann auf vier unterschiedliche Arten durchgeführt werden:

  • als retropubische radikale Prostatektomie (RRP)
  • als radikale perineale Prostatektomie (RPP) durch Schnitt am Damm (zwischen After und Hodensack)
  • minimal-invasiv – laparoskopisch
  • roboter-assistiert (RARP)

RRP und RPP werden extraperitoneal, also ohne Eröffnung der Bauchhöhle ausgeführt. Die RPP ist weniger zeitaufwändig und mit geringeren Blutungen verbunden als die RRP, aber der Zugang ist relativ schmal. Ein Nachteil ist die fehlende Entfernung der Beckenlymphknoten bei der RPP, so dass ein zweiter Eingriff mittels laparoskopischer pelviner (auf das Becken bezogen) Lymphadenektomie manchmal notwendig ist. Einzelne Zentren haben Techniken publiziert, welche die Lymphknotenentfernung ermöglichen.[63] Bei der minimal-invasiven Methode wird mittels Bauchspiegelungstechnik über einige kleine Schnitte mittels Bauchspiegelung die Prostata operiert. Vorteil im Vergleich zur „offenen“ Operation ist hier vor allem der zumeist geringere Blutverlust und die kleinen Wunden.

Eine Weiterentwicklung der „minimal-invasiven“ Technik ist die roboter-assistierte Prostatektomie. Hier wird mit Hilfe eines Operationsroboters die laparoskopische Technik durchgeführt. Der Roboter wird dabei vom Operateur mittels einer speziellen Konsole fernbedient und führt keine eigenständigen Bewegungen aus. Vorteil für den Operateur gegenüber der Standard-Laparoskopie ist hierbei die nahezu uneingeschränkte Beweglichkeit der Instrumente, die hervorragende Sicht (dreidimensional über ein Doppel-Optik-System) und die Feinheit der Bewegung, da der Roboter etwa das natürliche Zittern der Hand ausgleicht. Nachteil der Robotertechnik gegenüber der „Standard-Laparoskopie“ sind die vergleichsweise hohen Anschaffungs- und Unterhaltskosten für das Krankenhaus, so dass in Deutschland bisher nur wenige Zentren auf diese Technik zurückgreifen können, bei einigen Abteilungen wird eine private Zuzahlung zur Deckung der Materialkosten verlangt, da die Krankenkassen diese derzeit nicht übernehmen.

Gelingt es bei der Operation, den Tumor vollständig zu entfernen, ist eine Heilung möglich, und die Prognose des weiteren Verlaufes ist günstig. Das Langzeitüberleben liegt zwischen 80 und 90 Prozent, die intraoperative Mortalität unter ein Prozent. Die Risiken der Operation sind in erster Linie die Gefahr der Stressinkontinenz in etwa drei bis fünf Prozent und die einer erektilen Dysfunktion durch Verletzung der Nervi cavernosi (Äste der parasympatischen Beckeninnervation) in etwa 80 % der Fälle.[64] Verletzungen des Nervus obturatorius, die im Rahmen der Lymphknotenentfernung auftreten können, oder des Rektums sind selten. In fünf bis 20 Prozent der Fälle kommt es, bedingt durch die Lymphknotenentfernung, zu einer Lymphozele. Als Spätfolge tritt in drei bis fünf Prozent der Fälle eine Verengung der Verbindungsstelle zwischen Harnröhre und Blase (Anastomose) auf, die so genannte Anastomosenstriktur.

Etliche Zentren bieten eine „nerverhaltende“ Operationsmethode (nach Patrick C. Walsh) an, bei der die kavernösen Nerven, die in unmittelbarer Lagebeziehung zur Prostata verlaufen, geschont werden. Das Risiko der postoperativen erektilen Dysfunktion kann damit auf zehn Prozent (bei jungen Patienten) bis 50 % (bei älteren Patienten) gesenkt werden, ist aber signifikant von der Erfahrung des Operateurs abhängig und birgt das Risiko einer zu wenig radikalen Ausräumung des Tumors. Es erhöht sich damit das langfristige Risiko eines Lokalrezidives.

Strahlentherapie (Radiatio)

Solche „Seeds“ mit radioaktivem Material werden bei der Brachytherapie in die Prostata eingebracht
Ein Linearbeschleuniger, wie er bei der externen (perkutanen) Strahlentherapie zum Einsatz kommt

Eine durch viele Studien belegte gleichwertige und nebenwirkungsärmere Alternative ist bei lokal begrenztem Prostatakarzinom die Bestrahlung. Die Strahlentherapie ist für verschiedene Gruppen von Patienten anwendbar, etwa nach Wiederauftreten eines operierten Tumors, bei metastasierten Tumoren oder auch als Konkurrenzmethode zur Operation. Sie erfolgt entweder von außen (perkutane Strahlentherapie) oder durch „Spickung“ (Brachytherapie) (von griechisch brachy = nah) der Prostata mit radioaktivem Material. Die perkutane Bestrahlung wird mittels Linearbeschleuniger durchgeführt. Bei der Brachytherapie unterscheidet man zwischen der Implantation von „Seeds“ (radioaktiven Partikeln kurzer Halbwertszeit, auch „Low-dose radiation brachy“, LDR-Brachytherapie genannt) und dem „Afterloading“ (High-dose radiation brachy“, HDR-Brachytherapie), wobei für eine (mit einem speziellen Planungsprogramm über PC) vorausberechnete Zeit eine radioaktive Quelle in Hohlnadeln, die in dem zu bestrahlenden kranken Gewebe stecken, eingeführt und anschließend wieder entfernt werden. Die HDR-Brachytherapie kann sowohl mit der perkutanen Bestrahlung kombiniert als auch als alleinige Monotherapie angewandt werden. Die LDR-Brachytherapie („Seeds“) kann nicht mit anderen Formen der Bestrahlung kombiniert werden; diese Therapie stellt eine direkte Alternative zur Operation dar. Vorteile der Bestrahlung sind der Wegfall des OP-Risikos und die Möglichkeit einer ambulanten Behandlung. Nachteile sind Nebenwirkungen wie zeitweiliger Durchfall und Verdauungsstörungen.[65][66]

Bei einer geringen Zahl von Patienten treten nach Strahlentherapie eines Prostatakarzinoms bleibende Schädigungen von Darm (Radioproktitis, Radiocolitis) und Harnblase (Radiocystitis) auf. Auch ein Verlust der Gliedsteife (erektile Dysfunktion) sowie eine Störung der Schließmuskelfunktion des Afters oder der Harnblase ist bei wenigen Patienten nach Bestrahlung eines Prostatakarzinoms beobachtet worden.[67][68] Wenn zum Zeitpunkt der Diagnose bereits eine Absiedelung in andere Organe stattgefunden hat, ist die Erkrankung meist nicht mehr heilbar. Durch Strahlentherapie kann hier jedoch zumindest die Ausbreitung des Krebses verzögert werden. Hier findet vor allem die Bestrahlung von Knochenmetastasen ihre Anwendung, die gefährdete Knochenbezirke stabilisiert und somit erheblich zur Mobilität und Schmerzfreiheit bei Patienten mit metastasierten Tumoren beiträgt.

Hochintensiver fokussierter Ultraschall

Ein seit zehn Jahren in Deutschland angewandtes Verfahren ist der hochintensive fokussierte Ultraschall. Die Methode beruht darauf, dass die gesamte Prostata vom Enddarm aus mit gerichteten Ultraschallwellen erhitzt und das Karzinom damit zerstört wird. Dazu wird der Schallkopf in das Rektum eingeführt. Die Behandlung erfolgt in einer Sitzung, der Krankenhausaufenthalt beträgt nur drei bis fünf Tage. In mehreren Studien mit Nachbeobachtungszeiten von mittlerweile bis zu zehn Jahren wurde die Effektivität und die Sicherheit des Verfahrens nachgewiesen. Die HIFU-Therapie wird von mehr als 30 Zentren in Deutschland angewandt, die Behandlungskosten werden von den gesetzlichen Krankenkassen im Rahmen des DRG-Systems übernommen. Das Verfahren ist für Behandlungen sowohl unter kurativen als auch unter palliativen Gesichtspunkten einsetzbar. Im Gegensatz zu strahlentherapeutischen Verfahren ist es im Rezidivfall wiederholbar, es stellt also keine „therapeutische Sackgasse“ dar. Aufgrund der geringen Belastung für den Patienten eignet sich HIFU besonders auch für ältere Patienten sowie für die Patienten, die neben dem Krebs noch an weiteren schweren Erkrankungen leiden.

Hormontherapie

Die Hormontherapie basiert auf der meist vorhandenen Abhängigkeit des Prostatakarzinoms vom Testosteron. Sie wird eingesetzt als palliative Therapie bei metastasierten Tumoren oder ergänzend zu anderen Therapiemaßnahmen wie z.B. einer Strahlentherapie. Eine Hormontherapie in Form eines Hormonentzuges kann als (meist reversible) chemische Kastration durch Gabe von GnRH-Analoga oder – heute seltener – durch (irreversible) chirurgische Kastration (Orchiektomie) durchgeführt werden. Ziel ist es, den Testosteronspiegel auf unter 50 ng/dL abzusenken. Da das Prostatakarzinom meist stark testosteronabhängig ist, kommt es bei beiden Verfahren meist zu einem deutlichen Rückgang bzw. Stillstand der Krankheit, so dass der Patient oft über Jahre keine karzinombedingten Beschwerden hat. Bei der chemischen Kastration mittels GnRH-Agonisten kann ein sogenanntes Flare up-Phänomen entstehen, ein kurzzeitig stark beschleunigter Krankheitsverlauf, bedingt durch einen kurzzeitigen Anstieg des Testosteron. Dieser kann durch die kurzzeitige Gabe von Antiandrogenen unterbinden werden, was insbesondere bei ausgeprägter Metastasierung zu empfehlen ist. Als Nebenwirkungen bei beiden Kastrationsverfahren kommt es meist zu Testosteronmangelsymptomen, unter anderem kann es zu Hitzewallungen, zu depressiven Zuständen, zu Anämie, Muskelabbau und als Langzeitwirkung zu Osteoporose kommen, wobei bei Orchiektomie sowohl die psychischen Belastungen durch die irreversible chirurgische Kastration als auch die Osteoporose durch das nicht gleichzeitig supprimierte Hormon LH stärker in Erscheinung treten. Außerdem kommt es zur erektilen Dysfunktion, die meist als nicht allzu schlimm empfunden wird, da auch die Libido nachlässt. Um diese therapiebedingten Nebenwirkungen zu minimieren, kann bei einigen Patienten die intermittierende Hormonblockade (intermittierende Androgendeprivation) zur Anwendung kommen, das heißt, therapiefreie Intervalle werden bewusst eingeplant.[69][70]. Eine weitere Alternative für ausgesuchte Patienten ist die alleinige Gabe eines Antiandrogens. Im Laufe der Therapie kann eine Kastrationsresistenz des Prostatakarzinomes eintreten, das heisst, trotz eines auf unter 50 ng/dL unterdrückten Testosterons kommt es zu einem Fortschreiten der Erkrankung.

Der unkritische Einsatz der Hormontherapie als alleinige Therapie des lokalisierten, also nicht metastasierten Prostatakarzinoms führt nicht zu einer Lebensverlängerung.[71]

Chemotherapie

Die Chemotherapie galt beim Prostatakrebs lange als wenig wirksam. Einige Patienten (responder) mit metastasiertem Prostatakarzinom können jedoch von einer Chemotherapie profitieren. Die Ansprechrate liegt bei etwa 20 %. Zumeist hat die Chemotherapie ihren Platz bei der Behandlung des Tumorrezidivs und versagender Hormontherapie. Auch sie ist bisher rein palliativ. Angewendete Therapeutika sind Cyclophosphamid, Doxorubicin (Adriamycin), 5-Fluoruracil, Suramin und andere, für diese konnte jedoch bisher kein Überlebensvorteil gezeigt werden. In einer 2004 in der renommierten Zeitschrift The New England Journal of Medicine publizierten Arbeit konnte erstmals ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil von median 2,5 Monaten für diejenigen Patienten nachgewiesen werden, welche alle drei Wochen das Medikament Docetaxel erhielten.[72]

Im Jahre 2011 wurden in Deutschland neue Medikamente zugelassen, die in Phase-III-Studien gute Erfolge für Patienten mit fortgeschrittenem kastrationsrefraktären Prostatakarzinomen auch nach Gabe einer Docetaxel-basierten Chemotherapie zeigten: Cabazitaxel (Jevtana®), zugelassen am 17.03.2011 sowie Abirateron (Zytiga®), zugelassen am 05.09.2011. Weitere Medikamente sind aktuell in Entwicklung, unter anderem MDV3100.[73].

Immuntherapie

Hauptartikel: Sipuleucel-T

Ein völlig neuer therapeutischer Ansatz ist die „Impfung“ mit antigenpräsentierenden Zellen, die mit einem rekombinanten Fusionsprotein (PA2024) beladen werden und die körpereigene Immunantwort stimulieren. Versuche finden derzeit mit einigem Erfolg bei Patienten mit androgen-unabhängigem Prostatakarzinom statt. Diese Patienten konnten bisher nur schwer behandelt werden, da sie auf eine Hormontherapie nicht ansprechen. Die meist gut verträgliche immuntherapeutische Behandlung (Krebsimmuntherapie) führte im Rahmen der Studien zu signifikanten Remissionen und zur Verlängerung der Überlebenszeit.[74] Diese Behandlung ist in Deutschland noch nicht zugelassen.

Palliativtherapie

Im fortgeschrittenen Stadium, das keine kurative (heilende) Behandlung mehr erlaubt, können dennoch medizinische Maßnahmen die Beschwerden lindern und die Lebensqualität auf einem passablen Niveau halten. Bisphosphonate wie Zoledronat haben sich als wirksam erwiesen, um osteoporotische Veränderungen im Zuge der antiandrogenen Therapie ebenso wie durch Skelettmetastasen hervorgerufene Frakturen zu reduzieren.[75] Zur Linderung der Knochenschmerzen werden Opioide wie Morphin oder Oxycodon eingesetzt. Durch auf erkannte Knochenmetastasen gerichtete äußere Bestrahlung können ebenfalls für einige Zeit die Schmerzen reduziert werden. Die Injektion bestimmter Radioisotope, wie Strontium-89, Phosphor-32 oder Samarium-153, die sich in stoffwechselaktiven Knochenmetastasen anreichern, haben einen ähnlichen Effekt.

Aktives Beobachten

Unter bestimmten Umständen kann eine Strategie des „Aktiven Beobachtens“ (engl. active surveillance) in Betracht kommen.[76] Daneben kommt watchful waiting, „Beobachten und Abwarten“, zur Anwendung. Letztere Vorgehensweise wird jedoch kaum noch empfohlen.

Faktoren, die „Aktives Beobachten“ sinnvoll erscheinen lassen, sind beispielsweise das Alter des Patienten, der sonstige Gesundheitszustand und der mit Methoden der DNA-Zytometrie gemessene so genannte Ploidiegrad, ein Kennwert für die chromosonale Veränderung der Krebszellen, der auch gut als Verlaufskontrolle geeignet ist. Die DNA-Zytometrie ist eine sehr preiswerte Methode, die von den Krankenkassen bezahlt wird und aus allen Arten von Biopsien (Stanzbiopsie und nebenwirkungsarmer Feinnadel-Aspirationsbiopsie, kurz FNAB) gemacht werden kann. Die einfachste Methode der Verlaufskontrolle ist die regelmäßige Ermittlung der PSA-Verdopplungszeit.

Patienten, die eine Perspektive des „Aktiven Beobachtens“ verfolgen, versuchen, das Fortschreiten eines Karzinoms aktiv, beispielsweise durch die Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln, zu verlangsamen. Von ärztlicher Seite werden diese Bestrebungen teils sehr kritisch beobachtet und als „Vabanquespiel“ bezeichnet, andererseits aber auch unterstützt, um eine so genannte „Übertherapie“ zu vermeiden.

Die Patienten, die sich für die Methode des „active surveillance“ entscheiden, wägen Nebenwirkungen und Nutzen einer frühzeitigen, invasiven Therapie (OP, Bestrahlung) ab. Durch „Aktives Beobachten“ unter Aufsicht eines Arztes können immer noch rechtzeitig kurative Schritte unternommen werden, wenn diese aufgrund eines Fortschreitens der Krankheit nötig werden sollten. Ein aktuelles Review von Weißbach und Altwein kommt zu folgender Schlussfolgerung: 88 gesichtete Studien zum „active surveillance“ belegen konsistent hohe tumorspezifische Überlebensraten (99-100 %) bei Behandlung durch „Aktives Beobachten“.[77] Alle sieben recherchierten Leitlinien zur Behandlung des Prostatakarzinoms seit 2006 erwähnen in ihren Empfehlungen das „Aktive Beobachten“ als Therapieoption für PCa mit geringem Progressionsrisiko. Das National Institute for Health and Clinical Excellence (in Großbritannien) empfiehlt in diesem Fall sogar ausschließlich „active surveillance“ als Behandlungsstrategie.[78]

Die Prognose beim „Aktiven Beobachten“ kann unter geeigneten Umständen derjenigen unter den üblichen Therapien entsprechen, ohne dass die Nebenwirkungen der anderen Prostatakrebsbehandlungen in Kauf genommen werden müssen. Wenn diese Strategie erfolgreich ist, verstirbt der Patient mit und nicht an seinem Karzinom.[79]

Nachsorge

Nach den „Patientenleitlinien“ sind Nachuntersuchungen wie folgt vorzunehmen: Im ersten und zweiten Jahr alle drei Monate; im dritten und vierten Jahr alle sechs Monate und ab dem fünften Jahr jährlich.

Prognose und Auswirkungen auf die Lebenserwartung

Die Prognose des Prostatakarzinoms ist für ein bösartiges Geschwulst beziehungsweise eine Krebserkrankung relativ günstig. Zumindest im lokalisierten Stadium (es wird hier auch illustrierend vom „Haustierkrebs“ gesprochen) ist die Lebenserwartung kaum verkürzt. Man nimmt an, dass letztlich weniger als ein Fünftel der an Prostatakrebs Erkrankten auch an ihm versterben, also die Letalität weniger als 20 % beträgt. Grund hierfür ist die späte Manifestation und die zu diesem Zeitpunkt meist bestehende Komorbidität. In einer Studie konnte gezeigt werden, dass im lokalisierten Stadium die Prognose beim Zuwarten (siehe dazu den Abschnitt „Aktives Beobachten“) nicht schlechter ist als bei sofortiger Therapie.[80] Die hohe Mortalität ist somit vor allem auf die auffallend hohe Prävalenz im höheren Lebensalter zurückzuführen.

Das diagnosespezifische Fünfjahresüberleben nach Diagnosestellung liegt bei Tumoren, die auf die Drüse begrenzt sind, bei 80 bis 99 %.[81] Bei gestreuten Tumoren ist dieser Wert jedoch mit höchstens 35 % deutlich geringer.[82] Die Aussicht auf Heilung (also darauf, alle Krebszellen zu zerstören) ist nur bei nicht metastasierten Karzinomen gegeben und dort unter aggressiver Therapie recht gut: auf die Prostata begrenzte Karzinome können zu fast 90 %, die Organkapsel überschreitende zu etwa 50 % definitiv geheilt werden.[83]

Zur genaueren Abschätzung der Prognose dienen die so genannten Partin-Tabellen.[84] Hier wird eine Kombination aus PSA-Wert, Gleason-Score und T-Stadium zur Prognoseeinschätzung herangezogen.

Die hier gemachten Aussagen gelten für das Adenokarzinom der Prostata. Die seltenen neuroendokrinen und kleinzelligen Prostatakarzinome haben eine deutliche schlechtere Prognose mit einer Überlebenszeit von durchschnittlich einem Jahr.

Früherkennung

Die von der Deutschen Gesellschaft für Urologie in Verbindung mit der Deutschen Krebshilfe herausgegebene interdisziplinäre Leitlinie zur Früherkennung (Screening) liegt in der Version 1.00 von 2009 vor.[85] Sie beleuchtet das Thema ausführlich unter Berücksichtigung der aktuellen Studienlage. Gegenwärtig wird Männern ab 45 (bei familiärer Belastung ab 40) zu einer jährlichen Vorsorgeuntersuchung durch einen Facharzt geraten, die durch die Krankenkassen getragen wird. Dabei handelt es sich allerdings nur um eine digitale-rektale Untersuchung (DRU). Dies wird von der neugefassten Leitlinie jedoch nicht als ausreichend erachtet; eine Vorsorgeuntersuchung sollte bei Männern ab 40 Jahren und einer Lebenserwartung von über 10 Jahren neben der rektalen Tastuntersuchung der Prostata auch die Bestimmung des PSA-Wertes durch einen PSA-Test beinhalten.

Die Leitlinie empfiehlt im Rahmen einer Früherkennung, beim Vorliegen von mindestens einem der drei folgenden Kriterien zur definitiven Diagnose mittels Biopsie (meistens durch Stanzbiopsie) mehrere Gewebeproben zu entnehmen[86]:

  • ab einem PSA-Wert von 4 ng/mL,
  • auffälliger Befund bei digital-reaktaler Tastuntersuchung (DRU),
  • auffälliger PSA-Anstieg.

Eine zusätzliche Ultraschalluntersuchung der Prostata (TRUS für transrektalen Ultraschall) durch den After ist nicht überall verfügbar und wird in Deutschland derzeit als allgemeine Früherkennungsmaßnahme nicht empfohlen.[5]

Ein Problem der bisherigen Empfehlungen wird im relativ geringen positiv prädiktiven Wert (unter 20 %) der PSA-Bestimmung mit festem Schwellenwert gesehen; von der Einführung eines eventuellen Anstieges im Vergleichszeitraum als Verdachtskriterium verspricht man sich eine höhere Effizienz und die Vermeidung unnötiger Biopsien. Zudem geht die Tendenz dahin, festgestellte Karzinome unter bestimmten Voraussetzungen zunächst zu beobachten (Active Surveillance) und nur bei zweifelsfreier Progredienz zu intervenieren. Zur Evaluierung verschiedener Vorsorge-Regimes laufen zwei große Studien.[5] Als weitere Möglichkeit der Früherkennung des Prostatakrebses wird die Bestimmung des Proteins S100A9 im Blut diskutiert.[87]

In einem Interview mit dem Deutschlandfunk (Ausstrahlung am 4. Januar 2006) wies Robert Allan Weinberg, Krebsforscher am Whitehead-Institut für biomedizinische Forschung in Cambridge bei Boston, darauf hin, dass in den Vereinigten Staaten sechsmal häufiger Prostatakrebs diagnostiziert werde als in Dänemark. Die Sterblichkeit sei in beiden Ländern jedoch gleich hoch.[88]

Forscher um Arun Sreekumar von der University of Michigan in Ann Arbor (USA) identifizierten ein Stoffwechselprodukt namens Sarkosin, welches als sogenannter Biomarker bei einem Prostatatumor in stark erhöhter Konzentration im Urin des Betroffenen nachweisbar ist und ein deutlich besserer Indikator für diese Erkrankung im fortgeschrittneren Stadium mit ihrer jeweilig unterschiedlichen Aggressivität darstellt, als der nicht immer eindeutige PSA-Test. Nach Ansicht der an der Studie beteiligten Wissenschaftler wäre auf Grund dieser Erkenntnis ein neuer und wohl auch zuverlässigerer Test zur Früherkennung von Prostatakrebs möglich.[89]

Geschichte

Der älteste bisher nachgewiesene Fall eines metastasierten Prostatakarzinoms wurde anhand von typischen Knochenveränderungen bei einem 2700 Jahre alten Skelett eines Skythen-Fürsten in Sibirien diagnostiziert. Entdecker waren Forscher der Universität Göttingen um Martin Schultz.[90]

Die Vorsteherdrüse wurde zuerst von dem venezianischen Anatom Niccolò Massa im Jahr 1536 beschrieben. Die erste Illustration veröffentlichte Andreas Vesalius zwei Jahre später. Trotzdem war das Prostatakarzinom bis 1853 unbekannt.[91] Aufgrund der schlechten diagnostischen Optionen und der geringeren allgemeinen Lebenserwartung galt es im 19. Jahrhundert als seltene Krankheit. Die ersten Orchiektomien waren schon um 1890 versucht worden, allerdings mit bescheidenem Erfolg. Die ersten operativen Eingriffe an der Drüse selbst zielten auf Verbesserung des Wasserlassens bei Harnröhrenobstruktion. So wurde die erste radikale Prostatektomie 1904 von Hugh Young im Johns Hopkins Hospital durchgeführt.[92] Mitte des 20. Jahrhunderts wurde die palliative transurethrale Resektion (via Harnröhre) zur Behebung der Harnröhrenobstruktion eingeführt. Die radikale retropubische Prostatektomie wurde 1983 von Patrick C. Walsh entwickelt.

1941 veröffentlichte Charles Brenton Huggins seine Studienergebnisse, in denen er Östrogene einsetzte, um bei Patienten mit inoperablem Karzinom die Testosteron-Produktion zu hemmen.[93] Die Entdeckung dieser „chemischen Kastration“ brachte ihm 1966 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin ein.

Die Strahlentherapie wurde im frühen 20. Jahrhundert entwickelt und bestand zunächst aus der Einpflanzung von Radium-Implantaten. Die perkutane Bestrahlung wurde seit Mitte des Jahrhunderts durchgeführt. Die erste Beschreibung der Brachytherapie stammt aus dem Jahr 1983.

Veterinärmedizin

Eine athymische Maus mit einem implantierten humanem Prostatakarzinom (LNCaP-Zelllinie)

Bei Haustieren sind Prostatatumoren wesentlich seltener zu finden als beim Menschen. Bei Katzen sind bisher nur fünf Fälle dieser Erkrankung beschrieben worden. Relativ am häufigsten erkranken Hunde. Hier sind etwa 0,2–0,6 % aller Neubildungen Tumoren der Prostata. Unter den Neoplasien der männlichen Harn- und Geschlechtsorgane beim Hund liegt der Anteil bei sechs Prozent. Bevorzugt erkranken Hunde mittelgroßer bis großer Rassen mit einem Altersdurchschnitt von acht bis zehn Jahren. Eine Kastration hat keinen Einfluss auf einen Rückgang der Erkrankungshäufigkeit; es gibt vielmehr Hinweise, dass die Erkrankung bei kastrierten Rüden häufiger auftritt.[94] Die Erkrankung ist differentialdiagnostisch vor allem von der wesentlich häufiger auftretenden gutartigen Prostatavergrößerung des Hundes abzugrenzen. Ein Tumor der Prostata ist beim Hund fast immer eine bösartige Neubildung, in den meisten Fällen handelt es sich wie beim Menschen um Adenokarzinome. Kastrierte Rüden weisen dagegen bei etwa 50 % der Fälle undifferenzierte Karzinome auf. Als weitere bösartige Neoplasien sind Plattenepithelkarzinome, Übergangsepithelkarzinome und Leiomyosarkome sporadisch beschrieben worden. Lediglich Einzelfälle stellen gutartige Fibrome, Adenome oder Leiomyome dar. Entsprechend ihrem aggressiven Charakter liegen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung in 70 bis 80 % der Fälle bereits Metastasen vor. Die Verschleppung der Tumorzellen erfolgt über die Lymphbahn und betrifft in 66 % der Fälle die Lunge. Dieser Verlauf scheint bei kastrierten Rüden häufiger zu sein als bei intakten. Außerdem sind von Metastasen die Lymphknoten im Beckenbereich sowie Leber, Milz, Herz, Nieren, entferntere Lymphknoten, Knochen und die Nebennieren betroffen.

Symptome, Diagnostik, Therapie

Sonografische Darstellung eines Prostatakarzinoms bei einem Hund. Von Pfeilen markierte Gebiete erhöhter Echogenität kennzeichnen das tumoröse Gewebe. Z- Prostatazysten

Das klinische Erscheinungsbild der Erkrankung ist variabel. Kotabsatzstörungen wie Tenesmus oder Obstipation treten wesentlich häufiger als Beschwerden bei der Miktion auf. Die Neubildung kann Schmerzsymptome im Bereich der Hinterhand hervorrufen, die bei Metastasierung in die Wirbelsäule hinein sogar als Lähmungen imponieren können. Auf rektale Palpation treten in einigen Fällen Schmerzhaftigkeiten auf. Eine Vergrößerung des Organs ist jedoch nicht in allen Fällen nachweisbar. Im Urin lassen sich in zwei Dritteln der Fälle Anzeichen für eine Entzündung oder eine Einblutung nachweisen. Tumorzellen selbst werden hier allerdings nur selten gefunden. Eine Verwendung der humanmedizinischen Marker Saure Phosphatase und Prostataspezifisches Antigen ist umstritten, zumal die humanmedizinischen Tests beim Hund nicht angewendet werden können.

Im Röntgenbild können bei Metastasierung in den betroffenen Organen häufig Veränderungen nachgewiesen werden. Die Prostata selbst ist häufig vergrößert und weist Verkalkungsherde auf. Im Ultraschall ist neben einer Vergrößerung des Organs häufig eine erhöhte Echogenität und in einigen Fällen das Vorhandensein von Zysten nachweisbar. Die definitive Diagnose erfolgt mittels einer transabdominalen oder transrektalen Prostatabiopsie und anschließender pathohistologischer Untersuchung. Eine weitere Möglichkeit besteht in der Durchführung einer Kathetersaugbiopsie, bei welcher mittels eines Harnröhrenkatheters aus dem Bereich der Prostata Zellen angesaugt werden.

Da die meisten Hunde mit einem Tumor der Prostata erst beim Vorliegen von Metastasen vorgestellt werden, ist die Prognose in den meisten Fällen von vornherein ungünstig. Früherkennungsmaßnahmen wie z. B. PSA-Tests werden gegenwärtig noch nicht angeboten. Die mittlere Überlebenszeit nach Diagnosestellung liegt bei drei Monaten. Eine chirurgische Entfernung der Prostata ist durch die meist große Ausdehnung des Tumors oft nicht möglich. Bei intakten Rüden wird die Überlebenszeit auch durch eine Kastration oder die Gabe von Antiandrogenen nicht verbessert. Auch verschiedentlich getestete Chemotherapieprotokolle oder Strahlentherapien verbesserten die Prognose nicht nachweislich.

Literatur

  • Emil A. Tanagho und Jack W. McAninch: Smith's General Urology. Appleton & Lange, Norwalk 1995. ISBN 0-8385-8612-0.
  • Hans Ulrich Schmelz, Christoph Sparwasser, Wolfgang Weidner: Facharztwissen Urologie. Springer, Heidelberg 2006. ISBN 3-540-20009-6.
  • Herbert Rübben: Uroonkologie. Springer, Berlin 2001. ISBN 3-540-67310-5.
  • Jürgen Sökeland: Urologie. Thieme, Stuttgart 1993. ISBN 3-13-300611-8.
  • M. Kessler: Kleintieronkologie. Parey-Verlag, München 2005. ISBN 3-8304-4103-7.
  • Lothar Weißbach und Jens Altwein: Aktive Überwachung oder aktive Therapie beim lokalen Prostatakarzinom?. In: Dtsch. Ärztebl. Int. Nr. 106(22), 2009, S. 371–376 (Artikel).
  • D. G. Bostwick u. a.: Human prostate cancer risk factors. In: Cancer 101, 2004, S. 2371–2490. PMID 15495199 (Review)

Weblinks

 Commons: Prostatische intraepitheliale Neoplasie – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien
 Commons: Adenokarzinom der Prostata – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Einzelnachweise

  1. Statistisches Bundesamt Deutschland: Eheschließungen, Geborene und Gestorbene 1945-2005. (XLS, 242kB) – Im Jahr 2005 starben insgesamt 388.554 Männer.
  2. a b Robert Koch-Institut: Heft 36 Prostataerkrankungen - Gesundheitsberichterstattung des Bundes. (PDF; 0,6MB) – Etwa 11.000 Männer sterben in Deutschland pro Jahr an Prostatakrebs (2005), das sind 22,4 % der Erkrankten.
  3. a b Schätzung des Robert-Koch-Instituts
  4. T. Schelhase u. a.: Die Todesursachenstatistik – Methodik und Ergebnisse 2004. Statistisches Bundesamt (Herausgeber), S. 625.
  5. a b c C. Börgermann, H. Rübben: Früherkennung des Prostatakarzinoms. In: Dtsch. Ärztebl. 103, 2006, S. 2399–2406.
  6. N. Breslow u. a.: Latent carcinoma of prostate at autopsy in seven areas. The International Agency for Research on Cancer, Lyons, France. In: Int J Cancer 20, 1977, S. 680–688. PMID 924691.
  7. R. M. Hoffman u. a.: Racial and ethnic differences in advanced-stage prostate cancer: the Prostate Cancer Outcomes Study. In: J Natl Cancer Inst. 93, 2001, S. 388–395. PMID 11238701.
  8. a b American Cancer Society: Overview: Prostate Cancer – What Causes Prostate Cancer? Vom 8. August 2009, abgerufen am 22. Februar 2010
  9. International Agency for Research on Cancer
  10. G. D. Steinberg et al.: Family history and the risk of prostate cancer. Prostate (1990) 17(4):337-47. PMID 2251225.
  11. Breslow N et al.: Latent carcinoma of prostate at autopsy in seven areas. Int J Cancer. (1977) Nov 15;20(5):680-8. PMID: 924691
  12. Matsuda T & Saika K.: Comparison of time trends in prostate cancer incidence (1973 1997) in East Asia, Europe and USA, from Cancer Incidence in Five Continents Vols IV VIII. Jpn J Clin Oncol. (2007) Jul;37(7):556-7. PMID: 17720742
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